局所感染により誘発される重度全身疾患発症メカニズムの解明とその治療薬の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04757
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 和田 孝一郎 島根大学, 医学部, 教授 (90263467)
• 研究分担者: 中島 淳 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30326037) ; 今城 健人 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (30600192) ; 田中 徹也 島根大学, 医学部, 助教 (10346380) ; 立花 雅史 大阪大学, 薬学研究科, 特任准教授(常勤) (80513449)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 口腔内細菌 / 全身疾患 / 脳卒中 / 消化器疾患 / 糖尿病 / NASH / 口腔-腸相関

研究実績の概要

近年、局所感染に起因する様々な全身疾患の発症が注目されているが、その詳細は依然として不明な点が多い。我々はこれまでに口腔粘膜などに存在・感染している細菌が引き起こす重度全身疾患発症に関する研究を進めており、脳出血を誘発する特殊な細菌が存在することを報告した。そこで本研究では、高病原性局所感染性細菌の検出、重度全身疾患発症メカニズムの解明、さらにはそのメカニズムを基にした重度全身疾患発症の予防・治療法の開発を主な目的とする。
本年度は健診時における対象者の唾液サンプル収集に加えて、島根県歯科医師会の全面的な協力のもと、県下の歯科医院受診者を対象に広くサンプルを収集した。これに加えて島根大学医学部の各診療科と共同で各種全身疾患発症者の口腔サンプルも収集した。これらすべてのサンプル数は約4000程度に上り、これらのサンプルの解析を進めている。全ての解析は完了してはいないが、現在までに明らかになっている結果としては、循環器疾患や糖尿病、脂質異常症を持つ人では特定の口腔細菌の検出率が異状に高いことがみとめられ、糖尿病と循環器疾患でこの傾向が強いことが明らかになった。さらにある特定の消化器疾患では、難治性の炎症性腸疾患発症との関連が深いとされるコラーゲン結合タンパクを持つ細菌が高頻度に検出されることも明らかになった。これに加えて、消化器疾患患者において、薬物治療によって口腔細菌叢が劇的に変化することが明らかになった。さらに口腔細菌叢の変化とともに腸内細菌叢の変化も引き起こされるという結果も認められた。これらの結果は、口腔―腸相関が存在する可能性を示したものと考えられ、今後の更なる検討が必要であると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Oral microbiome alterations of healthy volunteers with proton pump inhibitor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mishiro T, Oka K, Kuroki Y, Takahashi M, Tatsumi K, Saitoh T, Tobita H, Ishimura N, Sato S, Ishihara S, Sekine J, Wada K, Kinoshita Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 33 ページ: 1059-1066.
  • DOI: doi: 10.1111/jgh.14040.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy, safety, and tolerability of lubiprostone for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adult patients with constipation: The LUBIPRONE, double-blind, randomised, placebo-controlled study design. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kessoku T, Imajo K, Kobayashi T, Honda Y, Kato T, Ogawa Y, Tomeno W, Kato S, Higurashi T, Yoneda M, Kirikoshi H, Kubota K, Taguri M, Yamanaka T, Usuda H, Wada K, Saito S, Nakajima A.
  • 雑誌名: Contemp Clin Trials. 巻: 69 ページ: 40-47.
  • DOI: oi: 10.1016/j.cct.2018.04.002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein and type 4 collagen 7S are useful markers for the diagnosis of significant fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Honda Y, Kessoku T, Tomeno W, Imajo K, Yoneda M, Kawanaka M, Kirikoshi H, Ono M, Taguri M, Saito S, Yamanaka T, Wada K, Nakajima A.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1111/jgh.14156.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced substrate stiffness promotes M2-like macrophage activation and enhances peroxisome proliferator-activated receptor γ expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Takagi Y, Kawamoto E, Park EJ, Usuda H, Wada K, Shimaoka M.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 367 ページ: 264-273.
  • DOI: doi: 10.1016/j.yexcr.2018.04.005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 難治性消化器疾患の治療と創薬―基礎研究のための疾患モデルと薬効評価の問題点― (2017)
  • 著者名/発表者名: 和田孝一郎, 臼田春樹
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 150 ページ: 183-187.
  • DOI: doi.org/10.1254/fpj.150.183
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Leaky Gut Syndrome を誘発する要因とその全身への影響. (2017)
  • 著者名/発表者名: 和田孝一郎
  • 学会等名: 黒潮カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Porphyromonas gingivalis の保菌は糖尿病の重症度と相関する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 臼田春樹, 新林友美, 岡本貴行, 和田孝一郎.
  • 学会等名: 黒潮カンファレンス
• [学会発表] Leaky Gut Syndrome を誘発する要因とその全身疾患への進展―薬物・腸内細菌・血流を中心として―. (2017)
  • 著者名/発表者名: 和田孝一郎
  • 学会等名: 大阪臨床薬理研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 我々の健康に影響を与える口腔内細菌と腸内細菌―健康長寿のカギは我々が持っている細菌がにぎっているのか？―. (2017)
  • 著者名/発表者名: 和田孝一郎
  • 学会等名: 医療・健康・福祉―工学技術連携可能性懇話会
  • 招待講演
• [備考] 口腔内細菌と全身疾患との関連
  • URL: http://www.med.shimane-u.ac.jp/pharmacology/kenkyuusyokai-oralbiome.html
• [備考] 島根大学 地域包括ケア教育研究センター
  • URL: http://www.cohre.jp/research/217
• [産業財産権] 腸粘膜の透過性の診断薬、診断方法、診断装置 (2017)
  • 発明者名: 和田孝一郎 ほか
  • 権利者名: 和田孝一郎 ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2018/001266