ハイブリッド化臓器再生因子の腎送達システムの構築と次世代型腎疾患治療薬への応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04758
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• 研究分担者: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アルブミン

研究実績の概要

平成27年度に作製した2種類の腎認識ペプチド-HSA-BMP7・ONO-1301複合体の薬理効果を、5/6腎摘による慢性腎臓病(CKD)モデルマウス及び片側尿管結さつ処理（UUO）誘発腎線維化モデルマウスを用いて評価した。その結果、腎認識ペプチド-HSA-BMP7・ONO-1301複合体は5/6腎摘CKDマウスの腎機能を有意に改善した。また、UUOマウスにおける腎線維化を顕著に抑制した。なお、本実験条件下では、コントロールとして用いたHSA、BMP7、ONO-1301による病態改善効果は認められなかった。また、HSA-BMP7及びHSA-ONO1301 投与群でも病態改善効果は認められたものの、その程度は腎認識ペプチド-HSA-BMP7・ONO-1301複合体投与群よりも有意に劣っていた。
本検討の場合、腎認識ペプチド-HSA-BMP7・ONO-1301複合体投与群では、臓器修復・再生因子であるHGFの発現が上昇しており、HGFを介した病態改善効果が示唆された。このことを確認すべく、腎認識ペプチド-HSA-BMP7・ONO-1301複合体投与群をHGFの中和抗体で前処理したところ、病態改善効果が一部抑制された。加えて、上述した検討は、病態作製時からの投与による予防効果であったため、次に、腎機能低下や線維化が出現した後に腎認識ペプチド-HSA-BMP7・ONO-1301複合体の投与を開始して病態改善効果を評価した。その結果、本ハイブリッド薬は病態発症後の後投与であっても腎障害や線維化を有意に抑制することが判明した。以上示したように、今回作製したハイブリッド化臓器再生因子の腎送達システムは、次世代型の腎疾患治療薬としての可能性を大いに秘めていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Dual therapeutic effects of an albumin-based nitric oxide donor on two experimental models of chronic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshiro S, Ishima Y, Maeda H, Honda N, Bi J, Kinoshita R, Ikeda M, Iwao Y, Imafuku T, Nishida K, Miyamura S, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 107 ページ: 848-855
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.10.023.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel S-sulfhydrated human serum albumin preparation suppresses melanin synthesis, (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Kinoshita R, Chuang VTG, Tasaka N, Matsuo N, Watanabe H, Shimizu T, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T,
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 14 ページ: 354-360
  • DOI: 10.1016/j.redox.2017.10.007.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improved anticancer effects of albumin-bound paclitaxel nanoparticle via augmentation of EPR effect and albumin-protein interactions using S-nitrosated human serum albumin dimer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Ishima Y, Chuang VTG, Nakamura H, Fang J, Watanabe H, Shimizu T, Okuhira K, Ishida T, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 140 ページ: 162-169
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.06.021.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The down-regulation of ABCG2, a urate exporter, by parathyroid hormone enhances urate accumulation in secondary hyperparathyroidism (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto R, Watanabe H, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Sakaguchi Y, Murata M, Nishida K, Miyamura S, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 91 ページ: 658-670
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.09.041.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative determination of polysulfide in albumins, plasma proteins and biological fluid samples using a novel combined assays approach (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Shibata A, Chuang VTG, Sawa T, Ihara H, Watanabe H, Xian M, Ouchi Y, Shimizu T, Ando H, Ukawa M, Ishida T, Akaike T, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Anal Chim Acta 巻: 969 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.aca.2017.03.027.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] アルブミン融合技術を駆使した血中滞留型チオレドキシンの設計と急性腎障害及び腎-多臓器連関治療への展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田健人
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第32回年会
• [学会発表] 持続型BMP7誘導体の肝線維化モデルに対する有用性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高野芽依、渡邊博志、前田仁志、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] Systemic effects of long-acting albumin-thioredoxin fusion protein against distant organ injury following AKI (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Kento, Watanabe Hiroshi, Fukagawa Masafumi, Maruyama Toru
  • 学会等名: 米国腎臓学会議 Kidney Week-ASN 2017