研究課題
転写因子GATA1は、複数の標的遺伝子の発現を包括的に制御し、赤血球や巨核球、好酸球、肥満細胞それぞれの分化に重要な役割を担っている。ダウン症患児に好発する一過性骨髄増殖性疾患（TMD）や、その自然寛解後に発症する急性巨核芽球性白血病（AMKL）には、GATA1のN側転写活性化領域欠失変異（GATA1s）が関与していることが分かっている。また、GATA1sの発現量に依存した巨核球分化異常の有無が、TMDから白血病発症の基盤にあることも分かっている。本年度は、GATA1s変異を導入して樹立した、周産期にTMD病態を呈する２つのマウス系統（GATA1s-M；GATA1s発現量が中等度。TMDが自然寛解した後、離乳後に白血病を発症する。GATA1s-H；GATA1sが高発現。TMD寛解後白血病を発症しない。）を用いて、TMD芽球における遺伝子発現の変化を検討し、GATA1s-Mのみで発現が上昇する遺伝子としてRasal1を同定した。また、Rasal1のプロモーター領域には近接した3つのGATA結合配列が存在し、これらのGATA結合配列がRasal1の制御に関与していることを、非血液細胞を用いたルシフェラーゼレポーター実験で明らかにした。Rasal1はGTPase活性化因子として、Rasシグナルを負に制御すること、また、巨核球の分化にはRasシグナルが関与しているという報告もあることから、GATA1s変異によるRasal1遺伝子制御異常が、TMDからAMKL発症に関与している可能性を考えている。
2: おおむね順調に進展している
TAMからAMKLに関わる重要なGATA1標的遺伝子候補を抽出できた。
巨核球系細胞におけるRasal1遺伝子制御について、とくにN側転写活性化領域の重要性を中心に解析すると共に、巨核球系分化におけるRasal1の役割を明らかにして、ダウン症関連白血病発症の多段階発がん機構を考察する。
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