研究課題
転写因子GATA1は、複数の標的遺伝子の発現を包括的に制御し、赤血球や巨核球、好酸球、肥満細胞それぞれの分化に重要な役割を担っている。ダウン症患児に好発する一過性骨髄増殖性疾患（TMD）や、その自然寛解後に発症する急性巨核芽球性白血病（AMKL）には、GATA1のN側転写活性化領域欠失変異（GATA1s）が関与していることが分かっている。また、GATA1sの発現量に依存した巨核球分化異常の有無が、TMDから白血病発症の基盤にあることも分かっている。GATA1s変異を導入して樹立した、周産期にTMD病態を呈する２つのマウス系統（GATA1s-M；GATA1s発現量が中等度。TMDが自然寛解した後、離乳後に白血病を発症する。GATA1s-H；GATA1sが高発現。TMD寛解後白血病を発症しない）を用いて、TMD芽球における遺伝子発現の変化を検討し、TMD芽球で発現が変化している遺伝子のプロモーター近傍ではGATA1とE2Fが共局在していることを見いだしている。H28年度は、同領域においてGATA1とE2F転写因子群のクロマチン免疫沈降解析を行い、同領域へのGATA1やE2Fの結合が、GATA1のN末端の有無により影響されないことを見いだした。GATA1sがE2Fの制御因子であるRb分子と結合できないことが分かっているので、この結果を踏まえ、RbによるE2Fの制御が完全長GATA1の欠失により何らかの影響を受けることがTAM芽球での遺伝子発現に影響する可能性を考えている。
2: おおむね順調に進展している
GATA1と強調して機能する因子としてE2F転写因子を見いだした。
GATA1のアミノ末端欠失によりE2Fとの協調作用がどのように障害されるかを、クロマチン免疫沈降解析や遺伝子発現解析を詳細に行って明らかにする。これらの解析を介して、TAM芽球の異常増殖に関わる分子メカニズムを明らかにし、本疾患治療の創薬ターゲットを見いだしたい。
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すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 謝辞記載あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 図書 (1件)
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