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2017 年度 実績報告書

抗老化に繋がるミトコンドリアストレス応答機構解明と診断分子の探索、有効性

研究課題

研究課題/領域番号 15H04764
研究機関九州大学

研究代表者

内海 健  九州大学, 医学研究院, 准教授 (80253798)

研究分担者 松島 雄一  九州大学, 医学研究院, 助教 (20571342)
瀬戸山 大樹  九州大学, 大学病院, 助教 (30550850)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワードミトコンドリア / TFAM / ストレス応答 / 老化
研究実績の概要

軽度ミトコンドリアストレスによる細胞、生体の適応応答(Adaptive response)が分泌蛋白の誘導を介してミトコンドリアの機能修復のみならず全身の病態改善に繋がるとの仮説を提唱し検証した。さらに、ヒト疾患でのマーカーとしての有用性も検証した。
ミトコンドリア翻訳蛋白の欠失、ミトコンドリア翻訳阻害剤 (抗生剤)がミトコンドリアストレスを誘発、分泌蛋白を介して長寿、アンチメタボリックに繋がるかを細胞、マウスモデルで検証し有用性を検討してきた。
我々はミトコンドリアたんぱくp32のノックアウトマウスの解析を通じて軽度ミトコンドリアストレスが ERストレスを惹起していること。それには転写因子 ATF4が関与することを見出してた。このことにミトコンドリアDNAの転写、翻訳の低下がみとめられれず、翻訳機能が低下し結果として軽度酸化的リン酸化能の低下が認められた。ミトコンドリア病マウスのような高度障害ではなく、所謂 軽度ミトコンドリアストレスマウスモデルであると考えられる。
本研究では 1.ミトコンドリアストレスの指標、検査指標となるペプチド, 代謝物の探索 2.応答機構メカニズムの解明。3. 全身状態を改善する分泌蛋白の探索を行い種々の候補代謝物を同定できた。さらに軽度ミトコンドリアストレスが抗老化、抗メタボリックに関与することから、軽度ミトコンドリアストレスを惹起する創薬が次の目標になると考えられる。軽度ミトコンドリアストレスは逆に適応応答を惹起し分泌蛋白を介して全身状態を改善させることが期待され、長寿、抗メタボリズムに繋がるとの新しい概念を証明することができた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] The Association of Polymorphisms in the Gene Encoding Gonadotropin-Releasing Hormone with Serum Testosterone Level during Androgen Deprivation Therapy and Prognosis of Metastatic Prostate Cancer2018

    • 著者名/発表者名
      Shiota Masaki、Fujimoto Naohiro、Takeuchi Ario、Kashiwagi Eiji、Dejima Takashi、Inokuchi Junichi、Tatsugami Katsunori、Yokomizo Akira、Kajioka Shunichi、Uchiumi Takeshi、Eto Masatoshi
    • 雑誌名

      The Journal of Urology

      巻: 199 ページ: 734~740

    • DOI

      10.1016/j.juro.2017.09.076

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biallelic C1QBP Mutations Cause Severe Neonatal-, Childhood-, or Later-Onset Cardiomyopathy Associated with Combined Respiratory-Chain Deficiencies2017

    • 著者名/発表者名
      Feichtinger Ren G.、Olhov, Monika、Kishita Yoshihito、Yagi Mikako、Uchiumi Takeshi、et al Prokisch Holger
    • 雑誌名

      The American Journal of Human Genetics

      巻: 101 ページ: 525~538

    • DOI

      10.1016/j.ajhg.2017.08.015

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] The clinical presentation and genotype of protein C deficiency with double mutations of the protein C gene2017

    • 著者名/発表者名
      Inoue Hirofumi、Terachi Shin-ichi、Uchiumi Takeshi、Sato Tetsuji、Urata Michiyo、Ishimura Masataka、Koga Yui、Hotta Taeko、Hara Toshiro、Kang Dongchon、Ohga Shouichi
    • 雑誌名

      Pediatric Blood & Cancer

      巻: 64 ページ: e26404~e26404

    • DOI

      10.1002/pbc.26404

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Doxycycline induces apoptosis via ER stress selectively to cells with a cancer stem cell-like properties: importance of stem cell plasticity2017

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Takashi、Uchiumi Takeshi、Monji Keisuke、Yagi Mikako、Setoyama Daiki、Amamoto Rie、Matsushima Yuichi、Shiota Masaki、Eto Masatoshi、Kang Dongchon
    • 雑誌名

      Oncogenesis

      巻: 6 ページ: 397-

    • DOI

      10.1038/s41389-017-0009-3

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Drosophila protease ClpXP specifically degrades DmLRPPRC1 controlling mitochondrial mRNA and translation2017

    • 著者名/発表者名
      Matsushima Yuichi、Hirofuji Yuta、Aihara Masamune、Yue Song、Uchiumi Takeshi、Kaguni Laurie S.、Kang Dongchon
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 8315-

    • DOI

      10.1038/s41598-017-08088-6

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cardiomyocyte-specific loss of mitochondrial p32/C1qbp causes cardiomyopathy and activates stress responses2017

    • 著者名/発表者名
      Saito Toshiro、Uchiumi Takeshi、Yagi Mikako、Amamoto Rie、Setoyama Daiki、Matsushima Yuichi、Kang Dongchon
    • 雑誌名

      Cardiovascular Research

      巻: 113 ページ: 1173~1185

    • DOI

      10.1093/cvr/cvx095

    • 査読あり
  • [雑誌論文] p32 is Required for Appropriate Interleukin-6 Production Upon LPS Stimulation and Protects Mice from Endotoxin Shock2017

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Katsuhiko、Gotoh Kazuhito、Miake Sho、Setoyama Daiki、Yagi Mikako、Igami Ko、Uchiumi Takeshi、Kang Dongchon
    • 雑誌名

      EBioMedicine

      巻: 20 ページ: 161~172

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2017.05.018

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Protein kinase C regulates Twist1 expression via NF-κB in prostate cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Shiota Masaki、Yokomizo Akira、Takeuchi Ario、Kashiwagi Eiji、Dejima Takashi、Inokuchi Junichi、Tatsugami Katsunori、Uchiumi Takeshi、Eto Masatoshi
    • 雑誌名

      Endocrine-Related Cancer

      巻: 24 ページ: 171~180

    • DOI

      10.1530/ERC-16-0384

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neural-specific deletion of mitochondrial p32/C1qbp leads to leukoencephalopathy due to undifferentiated oligodendrocyte and axon degeneration2017

    • 著者名/発表者名
      Yagi Mikako、Uchiumi Takeshi、Sagata Noriaki、Setoyama Daiki、Amamoto Rie、Matsushima Yuichi、Kang Dongchon
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 15131-

    • DOI

      10.1038/s41598-017-15414-5

    • 査読あり
  • [学会発表] Doxycycline induces apoptosis via ER stress, selectively to cells with a cancer stem cell-like properties: importance of stem cell plasticity2017

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Uchiumi, Takashi Matsumoto, Masatoshi Eto
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術集会
  • [学会発表] がん幹細胞は環境に応じた可塑性を示し抗生剤によるがん治療の分子機序2017

    • 著者名/発表者名
      内海健  康東天
    • 学会等名
      第49回日本臨床検査自動化学会
  • [学会発表] 前立腺がん細胞株はsphere assayにより癌幹細胞様変化をきたしドキシサイクリンの有効性2017

    • 著者名/発表者名
      内海健  康東天
    • 学会等名
      第64回 日本臨床検査医学学術集会
  • [学会発表] ミトコンドリアシャペロン蛋白p32の変異解析と心筋特異的p32KOマウス機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      内海 健 八木美佳子 康東天
    • 学会等名
      第17回日本ミトコンドリア学会
  • [学会発表] ミトコンドリア蛋白p32の心筋、脳 特異的ノックアウトマウスにおける遺伝子発現とミトコンドリア機能解析の相違2017

    • 著者名/発表者名
      八木美佳子 内海健 康東天
    • 学会等名
      第40回 日本分子生物学会

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公開日: 2018-12-17  

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