縦断的エクソン全領域関連解析による生活習慣病の個別化予防システムの開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04772
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 山田 芳司 三重大学, 地域イノベーション推進機構, 教授 (90333286)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 高血圧 / 冠動脈疾患 / 脳梗塞 / 2型糖尿病 / 脂質異常症 / エクソーム全領域関連解析 / 一塩基多型

研究実績の概要

いなべ健康長寿研究における6048検体のゲノムDNAを用いて、平均5年間の経時的データによる高血圧、冠動脈疾患、脳梗塞、2型糖尿病、脂質異常症の縦断的エクソーム全領域関連解析を行った。一塩基多型（SNP）の解析には、ヒトゲノム上のエクソーム全領域に分布する約24万4千個のSNPsを同時に解析できるエクソームアレイを用いた。エクソームアレイでは、非同義置換SNPsに加え、スプライシング部位、ストップコドン部位およびプロモーター領域などに位置する機能的SNPsで、アリル頻度の高い（5%以上）SNPsだけでなくアリル頻度の低い（0.5～5%）SNPsやrare variant（0.5%未満）も解析できる。高血圧、冠動脈疾患、脳梗塞、2型糖尿病、脂質異常症（高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症）とSNPsとの関連は一般化推定方程式を用て解析した。また収縮期・拡張期血圧、空腹時血糖値、血中ヘモグロビンA1c値、血清中性脂肪・HDLコレステロール・LDLコレステロール値などの定量的データとSNPsとの関連は混合効果モデルを用いて解析した。統計解析は、JMP Genomics（SAS Institute）およびR（The R Project for Statistical Computing）を用いた。解析の結果、高血圧、冠動脈疾患、脳梗塞、2型糖尿病、脂質異常症（高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高LDLコレステロール血症）に有意に関連する疾患感受性遺伝子およびSNPsを同定した。特定されたSNPsが日本人および東アジア人の集団においてどの程度の頻度で存在し、各疾患の発症にどれだけの寄与度（貢献度）があるのかを明らかにした。これらの研究成果は4編の論文として投稿中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

いなべ健康長寿研究では、244,000種類のSNPsおよび平均5年間の経時的背景データを6048例について解析している。これらの医学的ビッグデータを扱っているため、解析や論文執筆に時間がかかるが、研究成果を4編の論文として投稿しており、研究は当初の予定通り順調に進展している。

今後の研究の推進方策

いなべ健康長寿研究の6048例において、肥満、メタボリックシンドローム、慢性腎臓病、高尿酸血症について同様のエクソーム全領域関連解析を行なう。また、末梢血中の赤血球、白血球、リンパ球、血小板などの数量を制御している遺伝子群を特定することにより、貧血、赤血球増多症、白血球増多症、血小板減少症、血小板増多症などの病態に関与する遺伝子およびその多型を同定する。

研究成果

• [雑誌論文] Exome-wide association study identifies CLEC3B missense variant p.S106G as being associated with extreme longevity in East Asian populations (2017)
  • 著者名/発表者名: Kumpei Tanisawa, et al.
  • 雑誌名: J Gerontol A Biol Sci Med Sci 巻: 72 ページ: 309-318
  • DOI: 10.1093/gerona/glw074
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic invalidation of Lp-PLA2 as a therapeutic target: large-scale study of five functional Lp-PLA2 lowering alleles (2017)
  • 著者名/発表者名: John M. Gregson, et al.
  • 雑誌名: Eur J Prev Cardiol 巻: 24 ページ: 492-504
  • DOI: 10.1177/2047487316682186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of renal function with clinical parameters and conditions in a longitudinal population-based epidemiological stidy (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Sumi, Mitsutishi Oguri, Tetsuo Fujimaki, Hideki Horibe, Kimihiko Kato, Kota Matsui, Ichiro Takeuchi, Toyoaki Murohara, Yoshiji Yamada
  • 雑誌名: Biomed Rep 巻: 6 ページ: 242-250
  • DOI: 10.3892/br.2016.831
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of STXBP2 as a novel susceptibility locus for myocardial infarction in Japanese individuals by an exome-wide association study (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji Yamada, Jun Sakuma, Ichiro Takeuchi, Yoshiki Yasukochi, Kimihiko Kato, Mitsutoshi Oguri, Tetsuo Fujimaki, Hideki Horibe, Masaaki Muramatsu, Motoji Sawabe, Yoshinori Fujiwara, Yu Taniguchi, Shuichi Obuchi, Hisashi Kawai, Shoji Shinkai, Seijiro Mori, Tomio Arai, Masashi Tanaka
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: published online ページ: 未定
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16536
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of EGFLAM, SPATC1L, and RNASE13 as novel susceptibility loci for aortic aneurysm in Japanese individuals by exome-wide association studies (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji Yamada, Jun Sakuma, Ichiro Takeuchi, Yoshiki Yasukochi, Kimihiko Kato, Mitsutoshi Oguri, Tetsuo Fujimaki, Hideki Horibe, Masaaki Muramatsu, Motoji Sawabe, Yoshinori Fujiwara, Yu Taniguchi, Shuichi Obuchi, Hisashi Kawai, Shoji Shinkai, Seijiro Mori, Tomio Arai, Masashi Tanaka
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: published online ページ: 1091-1100
  • DOI: 10.3892/ijmm.2017.2927
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic risk score based on the lifetime prevalence of femoral fracture in 1632 consecutive Japanese autopsy cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Heying Zhou, Seijiro Mori, Tatsuro Ishizaki, Masashi Tanaka, Kumpei Tanisawa, Makiko Naka-Mieno, Motoji Sawabe, Tomio Arai, Masaaki Muramatsu, Yoshiji Yamada, Hideki Ito
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 34 ページ: 685-691
  • DOI: 10.1007/s00774-015-0718-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of genetic variants with atrial fibrillation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Yamase, Kimihiko Kato, Hideki Horibe, Chikara Ueyama, Tetsuo Fujimaki, Mitsutoshi Oguri, Masazumi Arai, Sachiro Watanabe, Toyoaki Murohara, Yoshiji Yamada
  • 雑誌名: Biomed Rep 巻: 4 ページ: 178-182
  • DOI: 10.3892/br.2015.551
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide meta-analysis of cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke (2016)
  • 著者名/発表者名: Traylor M, et al.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 86 ページ: 146-153
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000002263
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Titanium dioxide particle type and concentration influence the inflammatory response in a model of human intestinal tract (2016)
  • 著者名/発表者名: Saeko Tada-Oikawa, Gaku Ichihara, Hitomi Fukatsu, Yuka Shimanuki, Natsuki Tanaka, Yuka Suzuki, Masahiko Murakami, Kiyora Izuoka, Jie Chang, Wenting Wu, Yoshiji Yamada, Sahoko Ichihara
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 17 ページ: 576
  • DOI: 10.3390/ijms17040576
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SUMOylation of the KRAB zinc-finger transcription factor PARIS/ZNF746 regulates its transcriptional activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Nishida, Yoshiji Yamada
  • 雑誌名: Biochem Bioiphys Res Commun 巻: 473 ページ: 1261-1267
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.04.051
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Obesity-related changes in clinical parameters and conditions in a longitudinal population-based epidemiological study (2016)
  • 著者名/発表者名: Mitsutishi Oguri, Tetsuo Fujimaki, Hideki Horibe, Kimihiko Kato, Kota Matsui, Ichiro Takeuchi, Yoshiji Yamada
  • 雑誌名: Obes Res Clin Pract 巻: published online ページ: 未定
  • DOI: 10.1016/j.orcp.2016.08.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Association of genetic variants with hypertension in a longitudinal population-based genetic epidemiological study (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuya Sumi, Mitsutoshi Oguri, Tetsuo Fujimaki, Hideki Horibe, Kimihiko Kato, Toyoaki Murohara, Kota Matsui, Ichiro Takeuchi, Yoshiji Yamada
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Association of genetic variants with dyslipidemia and chronic kidney disease in a longitudinal population-based genetic epidemiological study (2016)
  • 著者名/発表者名: Mitsutoshi Oguri, Tetsuo Fujimaki, Hideki Horibe, Kimihiko Kato, Toyoaki Murohara, Kota Matsui, Ichiro Takeuchi, Yoshiji Yamada
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Association of genetic variants with coronary artery disease and ischemic stroke in a longitudinal population-based genetic epidemiological study (2016)
  • 著者名/発表者名: Mitsutoshi Oguri, Tetsuo Fujimaki, Hideki Horibe, Kimihiko Kato, Toyoaki Murohara, Kota Matsui, Ichiro Takeuchi, Yoshiji Yamada
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Obesity-related changes in clinical parameters and conditions in a longitudinal population-based epidemiological study (2016)
  • 著者名/発表者名: Mitsutoshi Oguri, Takuya Sumi, Tetsuo Fujimaki, Hideki Horibe, Kimihiko Kato, Toyoaki Murohara, Kota Matsui, Ichiro Takeuchi, Yoshiji Yamada
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Age-related changes in clinical parameters and their relations to common complex diseases in community-dwelling Japanese individuals (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimihiko Kato, Tetsuo Fujimaki, Mitsutoshi Oguri, Hideki Horibe, Toyoaki Murohara, Yoshiji Yamada
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Association of a polymorphism of the butyrophilin, subfamily 2, member A1 gene with hypertension in community-dwelling Japanese individuals (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimihiko Kato, Tetsuo Fujimaki, Mitsutoshi Oguri, Hideki Horibe, Toyoaki Murohara, Yoshiji Yamada
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of East Asian-specific genetic variants associated with hypertension by cross-sectional and longotidimal exome-wide association studies (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Yasucochi, Yoshiji Yamada
  • 学会等名: Modernization and health in the Asia-Pacific Region
  • 発表場所: Hilo, Hawaii, USA
  • 年月日: 2016-08-19 – 2016-08-20
  • 国際学会
• [産業財産権] 循環器疾患の遺伝的リスク検出法 (2017)
  • 発明者名: 山田芳司、佐久間淳、竹内一郎、田中雅嗣
  • 権利者名: 三重大学、筑波大学、名古屋工業大学、東京都健康長寿医療センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-042125
  • 出願年月日: 2017-03-06
• [産業財産権] 腎関連疾患の遺伝的リスク検出法 (2017)
  • 発明者名: 山田芳司、佐久間淳、竹内一郎、田中雅嗣
  • 権利者名: 三重大学、筑波大学、名古屋工業大学、東京都健康長寿医療センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-049143
  • 出願年月日: 2017-03-14
• [産業財産権] 代謝疾患の遺伝的リスク検出法 (2017)
  • 発明者名: 山田芳司、佐久間淳、竹内一郎、田中雅嗣
  • 権利者名: 三重大学、筑波大学、名古屋工業大学、東京都健康長寿医療センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-056544
  • 出願年月日: 2017-03-22
• [産業財産権] 脳血管障害の遺伝的リスク検出法 (2017)
  • 発明者名: 山田芳司、佐久間淳、竹内一郎、田中雅嗣
  • 権利者名: 三重大学、筑波大学、名古屋工業大学、東京都健康長寿医療センター
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-056911
  • 出願年月日: 2017-03-23