原爆被爆者集団における放射線関連がん発生の分子疫学研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04791
• 研究機関: 公益財団法人放射線影響研究所
• 研究代表者: 林 奉権 公益財団法人放射線影響研究所, 分子生物科学部, 副部長 (70333549)
• 研究分担者: 徳永 勝士 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (40163977) ; 安波 道郎 地方独立行政法人佐賀県医療センター好生館(ライフサイエンス研究所), ライフサイエンス研究所, 部長 (80244127)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ゲノム / 放射線 / 炎症 / 遺伝子多型 / microRNA

研究実績の概要

1) 広島・長崎の乳がん96症例と東大で収集された対照者群419名について、免疫、炎症、DNA修復関連遺伝子多型が同定できるSNPアレイを用いて比較した結果、1番染色体のDRAXIN遺伝子のSNPが、対照群と比較して乳がん症例の有意なオッズ比（OR=5.33, -Log10P=7.07）を示した。また、症例内の被ばく線量群間の解析で、被ばくしていない症例と比較して、高線量被ばくした症例で4番染色体のN4BP2遺伝子のSNPが有意なオッズ比（OR=8.14, -Log10P=6.25）を示した。
2) 結腸がん発生リスクと放射線被ばく線量との関係をDNA損傷応答関連遺伝子であるCHEK2の異なる遺伝子型ごとに調べた結果、ある特定のCHEK2遺伝子型で結腸がんリスク、特に近位結腸がんリスクが放射線被ばく線量に伴い有意に増加することを見出した。また、近位結腸がんリスクの上昇に対して放射線被ばく線量とCHEK2遺伝子型は有意な相互作用があることが示唆された（P = 0.003）。
3) IL6R遺伝子型と原爆被爆者の肺がんリスクとの関係を調べた結果、高い被ばく線量群のある特定のIL6R遺伝子型の集団で、肺がんの相対リスク(RR)が有意に増加していた（RR = 2.08; 95% CI:1.11-3.90）。
4)原爆被爆者の2,634名の血液細胞内活性酸素(ROS)レベルと27種類の免疫・炎症関連生体指標の血漿中レベルを測定し、その関連について解析を行った。その結果、細胞内ROSレベル、特にCD8陽性T細胞のO2.-レベルが年齢と被ばく線量により増加 (P<0.05)、また、免疫・炎症関連生体指標との相関を調べた結果、CD8陽性T細胞のO2.-レベルがIL-8とIL-15の血漿中レベルと正の関連を示した(P<0.05)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

過去に保存されている試料をゲノム・遺伝子解析に関する研究に利用することについて書面での同意は既に得られている。本研究対象者の血液試料からのDNA抽出も完了している。乳がん症例および肝臓がん症例のDNA試料を用いた免疫・炎症・DNA修復関連遺伝子多型のSNPアレイによる同定は当初の計画通り順調に行われた。また、各症例を含む免疫ゲノムコホートのDNA試料を用いたMassアレイ法およびTaqMan法による遺伝子型の同定も順調に行われたが、統計解析は継続中である。さらに、細胞内活性酸素の測定は約3,000名の対象者について完了し、現在、細胞内活性酸素レベルに影響する遺伝子多型について解析を行っている。

今後の研究の推進方策

SNP アレイを用いた網羅的解析によって見出された遺伝子多型、特に肝臓がんと甲状腺がんで遺伝子型と放射線被ばく線量との相互作用の可能性のある遺伝子の探索を行う予定である。この解析は生物学的意義を加味しながら重点的に推進してゆく。特に、見出された候補遺伝子に関連する免疫・炎症指標やDNA修復関連遺伝子に関係のある生物学的経路(biological pathway)について探索を行い、放射線関連がん発生に関係する経路を明らかにする。
これらのアプローチを総合して、疾患感受性、放射線感受性の個人差の背景となる遺伝的要因と放射線被ばくの相互作用を解明することにより、放射線関連疾患の個別予防への基盤を構築する。
遺伝子多型と各免疫炎症関連生体指標データおよび生活習慣、環境要因、臨床データを総合して、本調査中に行った疾患の中で特定の炎症関連疾患の高危険群を明らかにするとともに、放射線被ばくにより炎症関連疾患のリスクが特に高くなる集団を特定する。研究対象者全員の遺伝子多型と炎症関連生体指標、ならびに放射線被ばくや食生活等の生活環境に関する情報をデータベース化し、炎症関連生体指標のリアルタイムモニタリングによる放射線関連疾患の個別予防法の基盤を構築する。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship between spontaneous gammaH2AX foci formation and progenitor functions in circulating hematopoietic stem and progenitor cells among atomic-bomb survivors (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajimura J, Kyoizumi S, Kubo Y, Misumi M, Yoshida K, Hayashi T, Imai K, Ohishi W, Nakachi K, Weng NP, Young LF, Shieh JH, Moore MA, van den Brink MRM, Kusunoki Y
  • 雑誌名: Mutat Res-Gen Tox En 巻: 802 ページ: 59-65
  • DOI: 10.1016/j.mrgentox.2016.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating hematopoietic stem and progenitor cells in aging atomic bomb survivors (2016)
  • 著者名/発表者名: Kyoizumi S, Kubo Y, Misumi M, Kajimura J, Yoshida K, Hayashi T, Imai K, Ohishi W, Nakachi K, Young LF, Shieh JH, Moore MA, van den Brink MRM, Kusunoki Y
  • 雑誌名: Radiat Res 巻: 185 ページ: 69-76
  • DOI: 10.1667/RR14209.1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long term effects of radiation exposure on telomere lengths of leukocytes and its associated biomarkers among atomic-bomb survivors (2016)
  • 著者名/発表者名: Lustig A, Shterev I, Geyer SM, Shi A, Hu Y, Morishita Y, Nagamura H, Sasaki K, Maki M, Hayashi I, Furukawa K, Yoshida K, Kajimura J, Kyoizumi S, Kusunoki Y, Ohishi W, Nakachi K, Weng NP, Hayashi T
  • 雑誌名: Oncotarget Journal 巻: 7 ページ: 38988-98
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8801
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acute systemic DNA damage in youth does not impair immune defense with aging (2016)
  • 著者名/発表者名: Pugh JL, Foster SA, Sukhina AS, Petravic J, Uhrlaub JL, Padilla-Torres J, Hayashi T, Nakachi K, Smithey MJ, Nikolich-Zugich J
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 15 ページ: 686-93
  • DOI: 10.1111/acel.12478
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic profile as a potential modifier of long-term radiation effects on peripheral lymphocyte subsets in atomic bomb survivors (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Nakashima E, Kyoizumi S, Hakoda M, Hayashi T, Hida A, Ohishi W, Kusunoki Y
  • 雑誌名: Radiat Res 巻: 186 ページ: 275-82
  • DOI: 10.1667/RR14336.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term effects of radiation exposure and metabolic status on telomere length of peripheral blood T cells in atomic bomb survivors (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Misumi M, Kubo Y, Yamaoka M, Kyoizumi S, Ohishi W, Hayashi T, Kusunoki Y
  • 雑誌名: Radiat Res 巻: 186 ページ: 367-76
  • DOI: 10.1667/RR14389.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term effects of radiation exposure on leukocyte telomere lengths and related biomarkers among atomic-bomb survivors (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Lustig A, Shterev I, Geyer S, Shi A, Yoshida K, Kajimura J, Hayashi I, Kyoizumi S, Kusunoki Y, Ohishi W, Nakachi K, Weng NP
  • 雑誌名: Nagasaki Med J 巻: 91 ページ: 241-5
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of atomic-bomb radiation on human immune responses. Report 28: Hematopoietic stem and progenitor cells circulating in A-bomb survivors (2016)
  • 著者名/発表者名: Kusunoki Y, Kyoizumi S, Kajimura J, Misumi M, Kubo Y, Yamaoka M, Yoshida K, Hayashi T, Ohishi W, Nakachi K
  • 雑誌名: Nagasaki Med J 巻: 91 ページ: 246-51
  • 謝辞記載あり
• [学会発表] Assessment of breast cancer risk among atomic-bomb surviovrs based on ATM polymorphisms, radiation dose, and age at exposure (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Yoshida K, Ohishi W, Kyoizumi S, Kusunoki Y, Nakachi K
  • 学会等名: 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium
  • 発表場所: Henry B. Gonzalez Convention Center (San Antonio, Texas, USA)
  • 年月日: 2016-12-06 – 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] 健常成人におけるディープシーケンシングを用いた末梢血T細胞受容体レパトアの縦断的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田健吾、林 奉権、京泉誠之、Robins H、楠 洋一郎
  • 学会等名: 第45回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター （沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] 原爆被爆者における末梢血造血前駆細胞の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 京泉誠之、久保美子、三角宗近、梶村順子、吉田健吾、林 奉権、今井一枝、大石和佳、中地 敬、Young LF、Shieh JH、Moore MA、van den Brink MRM、楠 洋一郎
  • 学会等名: 第59回 日本放射線影響学会
  • 発表場所: ＪＭＳアステールプラザ (広島県広島市）
  • 年月日: 2016-10-26 – 2016-10-28
• [学会発表] 原爆被爆者におけるリンパ球サブセットと代謝指標プロファイルの関連性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田健吾、中島栄二、京泉誠之、箱田雅之、林 奉権、飛田あゆみ、大石和佳、楠 洋一郎
  • 学会等名: 第59回 日本放射線影響学会
  • 発表場所: ＪＭＳアステールプラザ (広島県広島市）
  • 年月日: 2016-10-26 – 2016-10-28
• [学会発表] 原爆被爆者の白血球テロメア長に及ぼす放射線被ばくと疾患発祥の長期的影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 奉権、Lustig A、Shterev I、Geyer SM、Shi A、吉田健吾、梶村順子、林 幾江、京泉誠之、楠 洋一郎、大石和佳、中地 敬、Weng NP
  • 学会等名: 第59回 日本放射線影響学会
  • 発表場所: ＪＭＳアステールプラザ (広島県広島市）
  • 年月日: 2016-10-26 – 2016-10-28
• [学会発表] Influenza vaccine response in 2011-2013 among Hiroshima atomic-bomb survivors (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Lynch HE, Geyer SM, Yoshida K, Furudoi K, Sasaki K, Morishita Y, Nagamura H, Maki M, Hu Y, Hayashi I, Kyoizumi S, Kusunoki Y, Ohishi W, Fujiwara S, Shterev I, Nikolich-Zugich J, Murasko D, Sempowski GD, Nakachi K
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of Radiation Research Society
  • 発表場所: Waikoloa Village (Big Island, Hawaii, USA)
  • 年月日: 2016-10-16 – 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Interaction effects between previous radiation exposure and the frequency of gamma H2AX foci in progenitor functions of circulating hematopoietic stem and progenitor cells among A-bomb survivors (2016)
  • 著者名/発表者名: Kajimura J, Kyoizumi S, Kubo Y, Misumi M, Yoshida K, Hayashi T, Imai K, Ohishi W, Nakachi K, Weng NP, Young LF, Shieh JH, Moore MA, van den Brink MRM, Kusunoki Y
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of Radiation Research Society
  • 発表場所: Waikoloa Village (Big Island, Hawaii, USA)
  • 年月日: 2016-10-16 – 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] ATM遺伝子多型および放射線被曝線量に基づく原爆被爆者の乳がんリスク (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 奉権、大石和佳、京泉誠之、楠 洋一郎、中地 敬
  • 学会等名: 第75回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Impact of early life exposure in ionizing radiation on influenza vaccine response in an elderly Japanese cohort (2016)
  • 著者名/発表者名: Lynch HE, Hayashi T, Geyer SM, Yoshida K, Furudoi K, Sasaki K, Morishita Y, Nagamura H, Maki M, Hu Y, Hayashi I, Kyoizumi S, Kusunoki Y, Ohishi W, Fujiwara S, Shterev I, Nikolich-Zugich J, Murasko D, Sempowski GD, Nakachi K
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2016
  • 発表場所: Melbourne Convention and Exhibition Centre （Victoria, Australia)
  • 年月日: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム解析の経験：遺伝的な近さ、検証およびSNPセット（経路） (2016)
  • 著者名/発表者名: Cologne JB、三角宗近、林 奉権
  • 学会等名: 久留米大学バイオ統計学セミナー
  • 発表場所: 久留米大学バイオ統計センター (福岡県久留米市）
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-07
• [学会発表] 原爆被爆者における近位結腸がんのリスクはIL18遺伝子多型に関連している (2016)
  • 著者名/発表者名: 森下ゆかり、Cologne JB、牧 真由美、佐々木圭子、吉田健吾、林 幾江、大石和佳、飛田あゆみ、京泉誠之、楠 洋一郎、徳永勝士、中地 敬、林 奉権
  • 学会等名: がん予防学術大会2016
  • 発表場所: 名古屋大学鶴舞キャンパス （愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-07-01 – 2016-07-02
• [学会発表] 原爆放射線のヒト免疫応答に及ぼす影響．第28報：原爆被爆者における循環性造血幹細胞と前駆細胞 (2016)
  • 著者名/発表者名: 楠 洋一郎、京泉誠之、梶村順子、三角宗近、久保美子、山岡美佳、吉田健吾、林 奉権、大石和佳、中地 敬
  • 学会等名: 第57回 原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 長崎原爆資料館 (長崎県長崎市)
  • 年月日: 2016-06-05 – 2016-06-05
• [学会発表] 原爆被爆者の白血球テロメア長とそれに関連するバイオマーカーに及ぼす放射線被ばくの長期的影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 奉権、Lustig A、Shterev I、Geyer SM、Shi A、吉田健吾、梶村順子、林 幾江、京泉誠之、楠 洋一郎、大石和佳、中地 敬、Weng NP
  • 学会等名: 第57回 原子爆弾後障害研究会
  • 発表場所: 長崎原爆資料館 (長崎県長崎市)
  • 年月日: 2016-06-05 – 2016-06-05
• [備考] 分子生物科学部ホームページ
  • URL: http://www.rerf.or.jp/dept/radi/index.html