脳腸相関の異常における脳腸ペプチドの作用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04799
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 福土 審 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80199249)
• 研究分担者: 金澤 素 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70323003)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ストレス / 生体分子 / 内科 / 生理学 / 脳神経 / 脳腸ペプチド / 脳腸相関 / CRH

研究実績の概要

過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome; IBS)は、ストレスによって腹痛と便通異常が増悪する代表的な内科疾患である。本研究の目的は、ストレス関連疾患としてのIBSの病態生理を脳腸ペプチドcorticotropin-releasing hormone (CRH)の動態から明らかにすることである。健常者を対照とし、IBS患者における内臓刺激に対するCRH動態の異常を分析しつつある。また、大腸刺激下でのPETによる局所脳血流による中枢神経応答がCRHの存在下でどのように変化するかを検証した。また、健常者の大腸電気刺激時に内臓知覚大脳誘発電位と血中ACTH、cortisolを分析し、同時に左右の背外側前頭前野に経頭蓋磁気刺激を加えてその影響を見ている。CRH受容体CRH-R2の刺激はストレス応答を減弱させることが知られている。IBS患者と健常者のCRH-R2遺伝子を含むゲノム分析を行った。動物はラットに大腸伸展刺激を加える前に音刺激を加え、内臓刺激による恐怖条件付けモデルを作成し、扁桃体のCRH陽性線維の変化を検討した。結果は、大腸刺激に対するACTH、cortisol分泌は増加、不変、減少の３群に分離した。ACTH増加群は、CRH負荷後の高い内分泌反応、強い腹痛と腹部不快感、高いストレス評価を示した。一方、ACTH減少群は、高い不安感受性を特性として持ち、予期不安から大腸刺激前に既に内分泌反応とストレス評価を強め、大腸刺激後にむしろその反応性を弱めた。IBS患者では扁桃体局所脳血流量がCRH投与で増加した。IBS患者ではこれに内臓刺激が追加されても扁桃体活動が飽和しており、これが血漿noradrenalineの動態と並行した。内臓刺激による恐怖条件付けモデルの作成に成功し、その病態は扁桃体中心核のCRH陽性線維の増加を伴っていた。以上の結果を順次論文化して公刊して行く予定であり、今後の研究の展開が多いに期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome; IBS)は、ストレスによって腹痛と便通異常が増悪する代表的な内科疾患であり、ストレス関連疾患としてのIBSの病態生理を脳腸ペプチドcorticotropin-releasing hormone (CRH)の動態から明らかにすることは、科学的な意義が非常に大きい。
申請書に於いて、脳画像を用いた脳腸相関へのCRHの関与の分析、遺伝子多型分析、磁気刺激、動物実験について計画を立案している。研究実績の概要に記載した通り、申請書に記載した速度で分析が進んでいる。
特に予期せぬ不都合は生じていない。

今後の研究の推進方策

過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome; IBS)は、ストレスによって腹痛と便通異常が増悪する代表的な内科疾患であり、ストレス関連疾患としてのIBSの病態生理を脳腸ペプチドcorticotropin-releasing hormone (CRH)の動態から明らかにすることは、科学的な意義が非常に大きい。
申請書に於いて、脳画像を用いた脳腸相関へのCRHの関与の分析、遺伝子多型分析、磁気刺激、動物実験について計画を立案している。研究実績の概要に記載した通り、申請書に記載した速度で分析が進んでいる。
当初の計画通り進展させることにより研究を進める方策で良いと判断する。

研究成果

• [国際共同研究] University of North Carolina/Rome Foundation/University of California, Los Angeles(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of North Carolina/Rome Foundation/University of California, Los Angeles
• [国際共同研究] University of Leuven(ベルギー)
  • 国名: ベルギー
  • 外国機関名: University of Leuven
• [国際共同研究] University of Tubingen(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University of Tubingen
• [雑誌論文] The global prevalence of IBS in adults remains elusive due to the heterogeneity of studies: a Rome Foundation working team literature review (2017)
  • 著者名/発表者名: Sperber AD, Dumitrascu D, Fukudo S, Gerson C, Ghoshal UC, Gwee KA, Hungin AP, Kang JY, Minhu C, Schmulson M, Bolotin A, Friger M, Freud T, Whitehead W.
  • 雑誌名: Gut 巻: E-pub ahead of print. ページ: E-pub head
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2015-311240.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential Activation in Amygdala and Plasma Noradrenaline during Colorectal Distention by Administration of Corticotropin-Releasing Hormone between Healthy Individuals and Patients with Irritable Bowel Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kanazawa M, Kano M, Morishita J, Hamaguchi T, Van Oudenhove L, Ly HG, Dupont P, Tack J, Yamaguchi T, Yanai K, Tashiro M, Fukudo S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0157347
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157347.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multicultural Aspects in Functional Gastrointestinal Disorders (FGIDs). (2016)
  • 著者名/発表者名: Francisconi CF, Sperber AD, Fang X, Fukudo S, Gerson MJ, Kang JY, Schmulson W MJ.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 150 ページ: 1344-1354.e2.
  • DOI: org/10.1053/j.gastro.2016.02.013.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Irritable bowel syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Enck P, Aziz Q, Barbara G, Farmer AD, Fukudo S, Mayer EA, Niesler B, Quigley EM, Rajilic-Stojanovic M, Schemann M, Schwille-Kiuntke J, Simren M, Zipfel S, Spiller RC.
  • 雑誌名: Nature Reviews Disease Primers 巻: 2 ページ: 16014-16014
  • DOI: 10.1038/nrdp.2016.14.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Corticotropin-releasing hormone receptor 2 gene variants in irritable bowel syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komuro H, Sato N, Sasaki A, Suzuki N, Kano M, Tanaka Y, Yamaguchi-Kabata Y, Kanazawa M, Warita H, Aoki M, Fukudo S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0147817
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0147817.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Global and Regional Perspective in Irritable Bowel Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shin Fukudo
  • 学会等名: The 5th Biennial Congress of the Asian Neurogastroenterology and Motility Association and the 19th Annual Congress of the Japanese Society of Neurogastroenterology and Motility.
  • 発表場所: Osaka International Convention Center, Osaka
  • 年月日: 2017-03-23 – 2017-03-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Brain-Gut Interactions in Irritable Bowel Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shin Fukudo
  • 学会等名: The 5th Biennial Congress of the Asian Neurogastroenterology and Motility Association and the 19th Annual Congress of the Japanese Society of Neurogastroenterology and Motility.
  • 発表場所: Osaka International Convention Center, Osaka
  • 年月日: 2017-03-23 – 2017-03-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] New Aspects of Gut Microbiota and Irritable Bowel Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shin Fukudo
  • 学会等名: The 16th World Congress on Pain, International Association for the Study of Pain.
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama
  • 年月日: 2016-09-28 – 2016-09-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The Influence of Alexithymia on Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Reaction in Irritable Bowel Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagihashi M, Kano, M, Muratsubaki T, Kanazawa M, Morishita J, Tanaka Y, Fukudo S.
  • 学会等名: The 31st International Congress of Psychology.
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama
  • 年月日: 2016-07-24 – 2016-07-29
  • 国際学会
• [学会発表] Determining an Optimal Dose of Linaclotide in Use in Japanese Patients with Irritable Bowel Syndrome with Constipation: A Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shin Fukudo, Atsushi Nakajima, Yoshihide Fujiyama, Masanori Kosako, Ayako Nakagawa, Hiraku Akiho, Yoshihiro Nakashima, Jeffrey M Johnston, Hiroto Miwa.
  • 学会等名: The 117th Annual Meeting of American Gastroenterological Association
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-24
  • 国際学会
• [図書] Multicultural Aspects of Functional Gastrointestinal Disorders. In; Drossman DA, Chang L, Chey WD, Kellow J, Tack J, Whitehead WE, and the Rome IV Committees edts. Rome IV: Functional Gastrointestinal Disorders. Disorders of Gut-Brain Interaction, Fourth Edition. Volume I. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sperber AD, Francisconi CF, Fukudo S, Fang X, Gerson MJ, Kang JY, Schmulson WMJ.
  • 総ページ数: 1745 (70)
  • 出版者: Rome Foundation, Raleigh, NC, USA.
• [備考] 東北大学病院心療内科
  • URL: http://www.hosp.tohoku.ac.jp/sinryou/s08_sinryou.html