脳腸相関の異常における脳腸ペプチドの作用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04799
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 福土 審 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80199249)
• 研究分担者: 金澤 素 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70323003)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ストレス / 生体分子 / 内科 / 生理学 / 脳神経 / 脳腸ペプチド / 脳腸相関 / CRH

研究実績の概要

本年度は動物実験として10週齢の雄のC57BL6Jマウスを用いた。無刺激の対照群と比較し、拘束下に大腸伸展の無刺激、弱(10 mmHg)刺激、強(60 mmHg)刺激を加えた3群において、室傍核のc-Fos陽性細胞が有意に多かった。強大腸伸展刺激は、拘束ストレスによるc-Fos発現の増加を抑制した。corticotropin-releasing hormone (CRH)陽性ニューロンにおけるc-Fosの発現は、拘束ストレス下の3つの群で有意に増加した。CRHニューロンを抑制する作用を持つoxytocin陽性ニューロンでは、拘束ストレス単独群においてc-Fos発現が対照群と比較して有意に増加し、大腸伸展刺激により、さらに増加した。一方、arginine-vasopressin陽性ニューロンのc-Fos発現は、拘束ストレス単独では有意な増加を示さなかったが、対照群と比較して大腸伸展刺激により有意に増加した。健常者を対照とし、IBS患者における大腸伸展刺激に対する機能的磁気共鳴画像(fMRI)による局所脳活性化ならびに心拍変動の高周波成分、低周波成分から見た自律神経機能の変化が相違するという仮説を検証し、仮説が支持された。IBS患者の膝前部前帯状回では、安静時副交感神経活動と局所脳活動が有意な逆相関を呈した。これらの結果から、内臓痛を呈する病態では、CRH系とともにoxytocin、arginine- vasopressinの活性化が生じていることが明らかになった。また、IBS患者では、安静時の迷走神経活動が減弱しており、大腸伸展刺激時には交感神経活性化も生じにくく、膝前部前帯状回と迷走神経活動の関連性が健常者とは逆転し、中枢自律神経網の異常があることを描出した。以上の結果はIBSにおける脳腸ペプチドの重要な役割を強く示唆しており、今後の研究の発展が大いに期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of North Carolina/Rome Foundation/University of California, Los Angeles(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of North Carolina/Rome Foundation/University of California, Los Angeles
• [国際共同研究] University of Leuven(ベルギー)
  • 国名: ベルギー
  • 外国機関名: University of Leuven
• [国際共同研究] University of Tubingen(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University of Tubingen
• [雑誌論文] High‐dose linaclotide is effective and safe in patients with chronic constipation: A phase III randomized, double‐blind, placebo‐controlled study with a long‐term open‐label extension study in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukudo Shin、Miwa Hiroto、Nakajima Atsushi、Kinoshita Yoshikazu、Kosako Masanori、Hayashi Kenta、Akiho Hiraku、Kuroishi Kentaro、Johnston Jeffrey M、Currie Mark、Ohkusa Toshifumi
  • 雑誌名: Neurogastroenterology & Motility 巻: 31 ページ: e13487～e13487
  • DOI: 10.1111/nmo.13487
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and safety of a crystalline lactulose preparation (SK-1202) in Japanese patients with chronic constipation: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding study (2019)
  • 著者名/発表者名: Kasugai Kunio、Iwai Hisakazu、Kuboyama Noboru、Yoshikawa Aya、Fukudo Shin
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 ページ: 530～540
  • DOI: 10.1007/s00535-018-01545-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cognitive behavioral therapy with interoceptive exposure and complementary video materials for irritable bowel syndrome (IBS): protocol for a multicenter randomized controlled trial in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi Hitomi、Sekiguchi Atsushi、Funaba Misako、Fujii Yasushi、Yoshiuchi Kazuhiro、Kikuchi Hiroe、Kawai Keisuke、Maruo Kazushi、Sugawara Norio、Hatano Kenji、Shoji Tomotaka、Yamazaki Tadahiro、Toda Kenta、Murakami Masafumi、Shoji Masayasu、Ohara Chisato、Tomita Yoshitoshi、Fukudo Shin、Ando Tetsuya
  • 雑誌名: BioPsychoSocial Medicine 巻: 13 ページ: 14～14
  • DOI: 10.1186/s13030-019-0155-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parasympathetic activity correlates with subjective and brain responses to rectal distension in healthy subjects but not in non-constipated patients with irritable bowel syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Kano Michiko、Yoshizawa Makoto、Kono Keiji、Muratsubaki Tomohiko、Morishita Joe、Van Oudenhove Lukas、Yagihashi Mao、Mugikura Shunji、Dupont Patrick、Takase Kei、Kanazawa Motoyori、Fukudo Shin
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 7358～7358
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43455-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Mizagliflozin on Postprandial Plasma Glucose in Patients With Functional Constipation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukudo Shin、Kaku Kohei
  • 雑誌名: Journal of Neurogastroenterology and Motility 巻: 25 ページ: 332～333
  • DOI: 10.5056/jnm19010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lewy body constipation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Ryuji、Doi Hirokazu、Fukudo Shin
  • 雑誌名: Journal of the Anus, Rectum and Colon 巻: 3 ページ: 10～17
  • DOI: 10.23922/jarc.2018-022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Second Asian Consensus on Irritable Bowel Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Gwee Kok Ann、Gonlachanvit Sutep、Ghoshal Uday C、Chua Andrew S B、Miwa Hiroto、Wu Justin、Bak Young-Tae、Lee Oh Young、Lu Ching-Liang、Park Hyojin、Chen Minhu、Syam Ari F、Abraham Philip、Sollano Jose、Chang Chi-Sen、Suzuki Hidekazu、Fang Xiucai、Fukudo Shin、Choi Myung-Gyu、Hou Xiaohua、Hongo Michio
  • 雑誌名: Journal of Neurogastroenterology and Motility 巻: 25 ページ: 343～362
  • DOI: 10.5056/jnm19041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Specific foods can reduce symptoms of irritable bowel syndrome and functional constipation: a review (2019)
  • 著者名/発表者名: Okawa Yohei、Fukudo Shin、Sanada Hiromi
  • 雑誌名: BioPsychoSocial Medicine 巻: 13 ページ: 10～10
  • DOI: 10.1186/s13030-019-0152-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Future Possibility of Mizagliflozin on Functional Constipation and/or Irritable Bowel Syndrome With Constipation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukudo Shin、Kaku Kohei
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 157 ページ: 898～899
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.03.075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Altered gender difference in brain histamine H1 receptor binding in patients with irritable bowel syndrome: a positron emission tomography study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Joe Morishita, Miho Shidahara, Tomotaka Shoji, Yuka Endo, Yasuhiro Sato, Michiko Kano, Motoyori Kanazawa, Manabu Tashiro, Kazuhiko Yanai, Shin Fukudo (presenter).
  • 学会等名: The 120th Annual Meeting of American Gastroenterological Association (50th Annual Digestive Disease Week), San Diego, CA, USA, May 18-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gut-brain disorders. Symposium: Clinical Aspects. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shin Fukudo
  • 学会等名: The International Symposium on Functional Gastrointestinal Disorders, Shanghai, China, July 5-6 (5)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gut microbiota and brain-gut interactions in irritable bowel syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shin Fukudo
  • 学会等名: Elsevier Symposium: The Brain-Gut Axis: The Cutting Edge. The 42nd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society (Neuro 2019), Niigata, Japan, July 27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Impact of stress and gut microbiota on brain-gut interactions in irritable bowel syndrome. Symposium 31: Up-to-date Aspects of Microbiome, Brain-Gut Interactions and Irritable Bowel Syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shin Fukudo
  • 学会等名: The 25th World Congress of Psychosomatic Medicine, Florence, Italy, September 11-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] ストレスと上部・下部消化管症状 ― 心療内科的アプローチと診察入門.榊原隆次, 福土審, 編集. 神経・精神疾患による消化管障害ベッドサイドマニュアル (2019)
  • 著者名/発表者名: 福土審
  • 総ページ数: 379
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 978-4-498-14048-6
• [備考] 東北大学病院心療内科
  • URL: http://www.hosp.tohoku.ac.jp/sinryou/s08_sinryou.html