高精度日本人ゲノム参照パネルに基づいた日本人炎症性腸疾患感受性遺伝子の高密度解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04805
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 角田 洋一 東北大学, 大学病院, 助教 (50509205)
• 研究分担者: 木内 喜孝 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 教授 (20250780) ; 黒羽 正剛 東北大学, 大学病院, 助教 (70709469)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 疾患感受性遺伝子 / クローン病 / 炎症性腸疾患

研究実績の概要

炎症性腸疾患（IBD）の遺伝背景は、欧米でのアレイによるゲノムワイド相関解析（GWAS）によって多くの感受性遺伝子が同定され、さらに高密度多型解析で欧米人では感受性多型は一気に200か所まで解明された。2014年に高精度の東北人ゲノムリファレンスパネルが作成されたことで、日本人での高密度多型解析が可能となった。そこで、本研究で日本人IBDの遺伝因子解析を進めることとした。患者約1314人、健常人コントロール2198人について、日本人用のSNPジェノタイピングカスタムアレイであるJaponica Arrayを使用し、約６７万多型のGenotypingを行った。日本人リファレンスパネルデータ（１KJPN）を使用して約986万多型をimputeし、それらを用いたゲノムワイド相関解析を開始した。この結果、クローン病では１３領域がP<1e-6の候補領域として同定された。このうち最も強い相関が認められた領域はTNFSF15遺伝子を含む領域で、最も有意な相関を認めたのはrs78898421 (p=2.59E-26)であった。1３領域のうち8領域は既知の領域あるいは、その近傍であり、５領域が新規の候補領域である。５つの新規領域について、別の検体としてクローン病２８６例、健常人２５４例のDNAを用いてReplication Studyを行ったところ、RAP1A遺伝子の下流に存在するrs488200が有意な相関を示した（p=1.98E-8,OR 1.39）。クローン病患者の外科手術標本における腸管粘膜rs488200の遺伝子型毎のRAP1Aの発現を比較したところ、クローン病リスクアリルとRAP1Aの発現低下に相関があった（p=0. 000927）。RAP1Aはリンパ球の腸管へのホーミングにかかわる蛋白であり、Rap1のノックアウトマウスで腸炎が確認されており、今回の結果と矛盾しない。以上から、RAP1Aが日本人クローン病の新規疾患感受性遺伝子として同定された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Allele-specific DNA methylation of disease susceptibility genes in Japanese patients with inflammatory bowel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiba Hirofumi、Kakuta Yoichi、Kinouchi Yoshitaka、Kawai Yosuke、Watanabe Kazuhiro、Nagao Munenori、Naito Takeo、Onodera Motoyuki、Moroi Rintaro、Kuroha Masatake、Kanazawa Yoshitake、Kimura Tomoya、Shiga Hisashi、Endo Katsuya、Negoro Kenichi、Nagasaki Masao、Unno Michiaki、Shimosegawa Tooru
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: －
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0194036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and genetic risk factors for decreased bone mineral density in Japanese patients with inflammatory bowel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Naito T, Yokoyama N, Kakuta Y, Ueno K, Kawai Y, Onodera M, Moroi R, Kuroha M, Kanazawa Y, Kimura T, Shiga H, Endo K, Nagasaki M, Masamune A, Kinouchi Y, Shimosegawa T
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.14149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of IL12B mRNA transcribed from the risk haplotype for Crohn’s disease is a risk factor for disease relapse in Japanese patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakuta Yoichi、Kimura Tomoya、Negoro Kenichi、Kuroha Masatake、Shiga Hisashi、Endo Katsuya、Kinouchi Yoshitaka、Shimosegawa Tooru
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 52 ページ: 1230～1239
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1322-5
  • 査読あり
• [学会発表] Population-optimized SNP array reveals RAP1A as a novel candidate susceptibility gene for Crohn’s disease in Japanese individuals (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Kakuta, Yosuke Kawai, Takeo Naito, Atsushi Hirano, Junji Umeno, Keiichiro Hiramoto, Masatake Kuroha, Yoshitake Kanazawa, Tomoya Kimura, Katsuya Endo, Yoshitaka Kinouchi, Motohiro Esaki, Masao Nagasaki, Tooru Shimosegawa
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 個人ゲノム情報から考えるIBD診療の将来像 (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田洋一、木内喜孝、下瀬川徹
  • 学会等名: 第8回日本炎症性腸疾患学会学術集会
  • 招待講演