心筋リモデリングにおけるmitoNEETによるミトコンドリア機能制御機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04815
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017)
• 研究分担者: 絹川 真太郎 北海道大学, 医学研究院, 講師 (60399871) ; 松島 将士 九州大学, 大学病院, 助教 (80552869) ; 井手 友美 九州大学, 医学研究院, 准教授 (90380625)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 心不全 / 心筋リモデリング / ミトコンドリア / 鉄代謝

研究実績の概要

心筋特異的mitoNEETノックアウト（mitoNEET-KO）マウスを作成し、mitoNEETによるミトコンドリア鉄代謝制御のメカニズム解析を行った。mitoNEET-KOマウスの心筋におけるミトコンドリア鉄量は野生型マウスに比べて増加しており、mitochondrial ferritinの上昇の増加を伴っていた。一方、鉄代謝関連因子であるNFRN2、FXN、ABCB7、ABCB8、TfRm、IRP1、IRP2の蛋白レベルは変化を認めなった。これらの所見からmitoNEETは既存の鉄代謝関連蛋白を介さずにミトコンドリア鉄代謝を制御している可能性が示唆された。また、mitoNEET-KOマウスは6か月齢においてミトコンドリアのクリステ構造の破壊、ミトコンドリアの膨化といった構造異常をきたしており、それに伴ってミトコンドリア呼吸能の低下を認めた。
さらにmitoNEETと結合する新規蛋白としてMass spectrometryを用いた解析によりtransferrin receptorとadenin nucleotide translocator（ANT）を同定した。mitoNEETとこれらの蛋白の結合は免疫沈降法にてin vivoで確認された。mPTP開講阻害薬であるシクロスポリンAによりミトコンドリア鉄量が減少したことから、mitoNEETとANTが協調してミトコンドリア鉄量を制御している可能性が示唆された。
また、野生型マウスでは加齢により心筋におけるmitoNEET発現量が低下し、ミトコンドリア鉄量が増加した。老化においてもmitoNEETによるミトコンドリア鉄制御が重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of lipopolysaccharide-induced acute inflammation on baroreflex-controlled sympathetic arterial pressure regulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Tohyama T, Saku K, Kawada T, Kishi T, Yoshida K, Nishikawa T, Mannoji H, Kamada K, Sunagawa K and Tsutsui H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: e0190830
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of nitric oxide synthase unmasks vigorous vasoconstriction in established pulmonary arterial hypertension. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Abe K, Oka M, Saku K, Yoshida K, Ishikawa T, McMurtry IF, Sunagawa K, Hoka S, Tsutsui H
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 23 ページ: 13537
  • DOI: 10.14814/phy2.13537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of myopotential interference on the Wavelet discrimination algorithm in implantable cardioverter-defibrillator. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizukami K, Yokoshiki H, Mitsuyama H, Watanabe M, Tenma T, Kamada R, Takahashi M, Sasaki R, Maeno M, Tsutsui H
  • 雑誌名: J Arrhythm 巻: 33 ページ: 214-219
  • DOI: 10.1016/j.joa.2016.08.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone improves whole-body aerobic capacity and skeletal muscle energy metabolism in patients with metabolic syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Kinugawa S, Hirabayashi K, Suga T, Takada S, Omokawa M, Kadoguchi T, Takahashi M, Fukushima A, Matsushima S, Yamato M, Okita K, Tsutsui H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 4 ページ: 535-541
  • DOI: 10.1111/jdi.12606
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carotid Body Denervation Markedly Improves Survival in Rats With Hypertensive Heart Failure (2017)
  • 著者名/発表者名: 8.Fujii K, Saku K, Kishi T, Oga Y, Tohyama T, Nishikawa T, Sakamoto T, Ikeda M, Ide T, Tsutsui H and Sunagawa K: Carotid Body Denervation Markedly Improves Survival in Rats With Hypertensive Heart Failure
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 30 ページ: 791-798
  • DOI: 10.1093/ajh/hpx062
  • 査読あり
• [学会発表] Fyn Regulates Subcellular Redox Signaling in Cardiac Remodeling (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Matsushima S, Soichiro Ikeda, Kosuke Okabe, Akihito Ishikita, Junichi Sadoshima, Tsutsui H
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] ナチュラルキラー T 細胞活性化による新たな重症心不全治療の実用化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 筒井裕之
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CaMK II-NF-kB pathway mediates doxorubicin-induced cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Matsushima S, Ikeda M, Okabe K, Ishikita A, tadokoro T, Ide T, Tsutsui H:
  • 学会等名: Cardiovascular metablic week 2017
• [学会発表] DPP-4-Nox4-HDAC4 axis mediates Angll-induced cardiac hypertrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Okabe K, Matsushima S, Ikeda M, Ikeda S, Ishikita A, Tadokoro T, Ide T, Tsutsui H
  • 学会等名: Cardiovascular metablic week 2017
• [学会発表] 心不全診療の最新動向 (2017)
  • 著者名/発表者名: 筒井裕之
  • 学会等名: 第4回iHFフォーラム
  • 招待講演