オートファジー機能異常による心不全発症機構を制御標的とする創薬をめざした研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04817
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 磯部 光章 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (80176263)
• 研究分担者: 前嶋 康浩 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (40401393) ; 秦野 雄 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00736407)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: デスミン心筋症 / オートファジー

研究実績の概要

デスミン心筋症のモデルマウスである低分子ストレスタンパク質α-βクリスタリン (CryAB) の点変異タンパク質CryAB (R120G) を心筋細胞特異的に発現させたトランスジェニックマウスTg-CryAB(R120G)マウスとTg-Beclin1(Tet-on)マウスを交配させて、テトラサイクリン投与によりBeclin1の活性を上昇させることでオートファジーが賦活化され、アグリソームが除去されて心機能が改善するかどうかについて検討した。具体的には、テトラサイクリン投与6週間後に血圧・脈拍・心機能評価を行い屠殺し、心筋の病理学的変化につき免疫染色法などを用いて検討した。心機能については心エコーにて経時的に観察し、最終的には観血的に左室内圧曲線を求めて、収縮・拡張機能を測定した。血漿BNP値など血中バイオマーカー測定による評価も行った。
Beclin1を賦活化することでオートファジーを活性化することが不全心筋における蛋白品質管理を改善して心機能の改善につながるのではないかと想定し、そのような低分子化合物の取得を目指してBcl-xLのHis117の構造を模した化合物を東京医科歯科大学医療機能分子開発室の有する化合物ライブラリーから探索した。具体的には、Beclin1のBH3ドメインに結合しうるBcl-xLのHis117の構造を模した化合物を予測および収集したフォーカスライブラリーから、in silicoスクリーニングを経て、in vitroにおけるBeclin1のBH3ドメインに対する結合性について表面プラズモン共鳴法および3Hにより標識した低分子化合物を用いた結合アッセイにより検討し、候補となる分子を複数見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度はやや遅れていたが、本年度はその遅れを取り戻して本研究応募時の申請書に記載した研究計画通り、順調に計画が進行している。

今後の研究の推進方策

今後も本研究応募時の申請書に記載した研究計画に沿った研究を継続していく方針である。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin II Peptide Vaccine Protects Ischemic Brain Through Reducing Oxidative Stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakayama K, Shimamura M, Suzuki JI, Watanabe R, Koriyama H, Akazawa H, Nakagami H, Mochizuki H, Isobe M, Morishita R.
  • 雑誌名: Stroke 巻: 48 ページ: 1362-1368
  • DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.016269.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A peptide vaccine targeting angiotensin II attenuates the cardiac dysfunction induced by myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Suzuki JI, Wakayama K, Maejima Y, Shimamura M, Koriyama H, Nakagami H, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Morishita R, Komuro I, Isobe M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 43920
  • DOI: 0.1038/srep43920.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis deteriorates Isoproterenol-Induced myocardial remodeling in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Suzuki JI, Aoyama N, Watanabe R, Kaneko M, Shiheido Y, Yoshida A, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M, Izumi Y.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 40 ページ: 35-40
  • DOI: 10.1038/hr.2016.117.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor-2 has a critical role in periodontal pathogen-induced myocardial fibrosis in the pressure-overloaded murine hearts (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Suzuki JI, Aoyama N, Watanabe R, Yoshida A, Shiheido Y, Izumi Y, Isobe M.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 40 ページ: 110-116
  • DOI: 10.1038/hr.2016.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Porphyromonas gingivalis, a periodontal pathogen, enhances myocardial vulnerability, thereby promoting post-infarct cardiac rupture. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiheido Y, Maejima Y, Suzuki JI, Aoyama N, Kaneko M, Watanabe R, Sakamaki Y, Wakayama K, Ikeda Y, Akazawa H, Ichinose S, Komuro I, Izumi Y, Isobe M.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 99 ページ: 123-137
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.03.017.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of autophagy by Beclin 1 in the heart. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maejima Y, Isobe M, Sadoshima J.
  • 雑誌名: Mol Cell Cardiol 巻: 95 ページ: 19-25
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.10.032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of periostin-positive cell-specific Klf5 deletion on aortic thickening in DOCA-salt hypertensive mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zempo H, Suzuki JI, Ogawa M, Watanabe R, Fujiu K, Manabe I, Conway SJ, Taniyama Y, Morishita R, Hirata Y, Isobe M, Nagai R.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 39 ページ: 764-768
  • DOI: 10.1038/hr.2016.65.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 4 signaling has a critical role in Porphyromonas gingivalis-accelerated neointimal formation after arterial injury in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N, Suzuki JI, Aoyama N, Sato H, Akimoto S, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Izumi Y, Isobe M.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 39 ページ: 717-722
  • DOI: 10.1038/hr.2016.58.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cacao polyphenols ameliorate autoimmune myocarditis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zempo H, Suzuki J, Watanabe R, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 39 ページ: 203-9
  • DOI: 10.1038/hr.2015.136.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blocker irbesartan attenuates cardiac dysfunction induced by myocardial infarction in the presence of renal failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Suzuki J, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 39 ページ: 237-44
  • DOI: 10.1038/hr.2015.141.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-fat diet increases vulnerability to atrial arrhythmia by conduction disturbance via miR-27b. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sasano T, Sugiyama K, Kurokawa J, Tamura N, Soejima Y, Sawabe M, Isobe M, Furukawa T.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 90 ページ: 38-46
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.11.034.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of murine autoimmune myocarditis achieved with direct renin inhibition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura C, Suzuki J, Ogawa M, Watanabe R, Tada Y, Maejima Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 68 ページ: 253-60
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.09.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T.
  • 雑誌名: Eur Heart J 巻: 37 ページ: 1469-75
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv449.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A different role of angiotensin II type 1a receptor in the development and hypertrophy of plantaris muscle in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Zempo H, Suzuki J, Ogawa M, Watanabe R, Isobe M.
  • 雑誌名: J Appl Genet 巻: 57 ページ: 91-7
  • DOI: 10.1007/s13353-015-0291-8.
  • 査読あり
• [学会発表] The Critical Role of Autophagy in the Progression of Heart Failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: 前嶋康浩
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(石川県金沢市)
  • 年月日: 2017-03-18 – 2017-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーの制御異常による心不全発症機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前嶋康浩
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール(長崎県長崎市)
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-15
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症を基盤とした拡張型心筋症に対するリナグリプチンの発症および病状進展抑制効果に関する機序についての研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前嶋康浩, 磯部光章
  • 学会等名: 第20回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール(東京都中央区)
  • 年月日: 2016-12-17 – 2016-12-17
• [学会発表] GSK-3β inhibits cardiac hypertrophy by phosphorylating FoxO1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima, Narayani Nagarajan, Peiyong Zhai, Mitsuaki Isobe, Junichi Sadoshima.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center(New Orleans, LA, USA)
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Junichi Sadoshima. GSK3β alleviates cardiac hypertrophy and LV dysfunction through modulation of FoxO1 activity in response to pressure overload (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima, Mitsuaki Isobe
  • 学会等名: 第20回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道札幌市)
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07
• [学会発表] Critical role for dipeptidyl peptidase-4 activity the pathogenesis of experimental autoimmune myocarditis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima, Yusuke Ito, Natsuko Tamura, Mitsuaki Isobe.
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences 2016 Scientific Sessions of American Heart Association
  • 発表場所: Hyatt Regency Phoenix(Phoenix, Arizona, U.S.A.)
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-20
  • 国際学会