経口心不全治療薬開発に向けたナトリウム利尿ホルモン発現調節メカニズムの解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04820
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高島 成二 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (90379272)
• 研究分担者: 朝野 仁裕 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670) ; 塚本 蔵 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80589151)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 心不全 / BNP / エンハンサー

研究実績の概要

ナトリウム利尿ペプチドであるANP, BNPは、心不全時に血中に分泌されその病態改善に働くため治療薬としても利用されている。さらにその血中濃度は心不全の重症度マーカーとしても広く臨床利用されている。そのためANP, BNPの発現のメカニズム解明は心不全の病態を知るうえで極めて重要である。我々は、長年不明であった心不全時のANP, BNP誘導に必要かつ十分に機能しているエンハンサー配列が、ANP, BNP遺伝子の20kbも上流に存在することを見出した。そこで、本事業においてその活性化メカニズムを解析した。狭小化したエンハンサー領域をプローブとした結合タンパク質を質量分析により網羅的に解析することにより3つの転写因子が同定された。これらの3つの転写因子を同時発現させるとエンハンサー活性が強力に誘導され、ANP, BNPの発現が上昇した。また、心筋細胞に張力をかけるモデル、気圧を上げるモデル、カテコラミン刺激を与えるモデルなどANP, BNP発現誘導を誘導するそれぞれの実験系において3つの転写因子のうちどの一つが欠けても誘導が阻害されることが示された。さらにカテコラミン刺激においては、ミオシン阻害剤により心筋収縮性を止めるとシグナルが伝搬しないことが確認され、生体内に置いてもこれらの転写因子の活性を制御するのはメカニカルなシグナルが重要であることが示唆された。すなわち、心臓内圧の上昇や、カテコラミン刺激による収縮性増加による心筋へのメカニカルな刺激が、何らかの形で3つの転写因子の活性上昇につながりエンハンサーに結合することによりANP, BNPの発現が強力に誘導されることが示された。今後これらのシグナルがどのように転写因子の組み合わせを活性化させるのかを明確にし、ANP BNPシグナルを増強させる新たな治療薬の開発に応用する予定である。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling (2018)
  • 著者名/発表者名: Tobita T, Nomura S, Fujita T, Morita H, Asano Y, Onoue K, Ito M, Imai Y, Suzuki A, Ko T, Satoh M, Fujita K, Naito AT, Furutani Y, Toko H, Harada M, Amiya E, Hatano M, Takimoto E, Shiga T, Nakanishi T, Sakata Y, Ono M, Saito Y, Takashima S, Hagiwara N, Aburatani H, Komuro I.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 1998
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20114-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heat Failure Phenotypes Induced by Knockdown of DAPIT in Zebrafish: A New Insight into Mechanism of Dilated Cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata Yoji、Yamagishi Masakazu、Konno Tetsuo、Nakanishi Chiaki、Asano Yoshihiro、Ito Shin、Nakajima Yuri、Seguchi Osamu、Fujino Noboru、Kawashiri Masa-aki、Takashima Seiji、Kitakaze Masafumi、Hayashi Kenshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 17417
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17572-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Slc3a2 Mediates Branched-Chain Amino-Acid-Dependent Maintenance of Regulatory T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Kinoshita M, Kayama H, Nagamori S, Kongpracha P, Umemoto E, Okumura R, Kurakawa T, Murakami M, Mikami N, Shintani Y, Ueno S, Andou A, Ito M, Tsumura H, Yasutomo K, Ozono K, Takashima S, Sakaguchi S, Kanai Y, Takeda K.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 21(7) ページ: 1824-1838
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.082.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Synthesized Radical-Containing Nanoparticles Limit Infarct Size Following Ischemia and Reperfusion in Canine Hearts (2017)
  • 著者名/発表者名: Asanuma Hiroshi、Sanada Shoji、Yoshitomi Toru、Sasaki Hideyuki、Takahama Hiroyuki、Ihara Madoka、Takahama Hiroko、Shinozaki Yoshiro、Mori Hidezo、Asakura Masanori、Nakano Atsushi、Sugimachi Masaru、Asano Yoshihiro、Minamino Tetsuo、Takashima Seiji、Nagasaki Yukio、Kitakaze Masafumi
  • 雑誌名: Cardiovascular Drugs and Therapy 巻: 31 ページ: 501～510
  • DOI: 10.1007/s10557-017-6758-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted Genome Replacement via Homology-directed Repair in Non-dividing Cardiomyocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizu Takamaru、Higo Shuichiro、Masumura Yuki、Kohama Yasuaki、Shiba Mikio、Higo Tomoaki、Shibamoto Masato、Nakagawa Akito、Morimoto Sachio、Takashima Seiji、Hikoso Shungo、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 9363
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09716-x
  • 査読あり / オープンアクセス