研究課題
心不全症例では心筋細胞内のミトコンドリア形態異常を伴うことが多い。本研究では、心筋細胞内におけるミトコンドリアの融合・分裂やオートファジー性分解（マイトファジー）を含めたミトコンドリア恒常性維持システムの多面的解析を行った。まず、ミトコンドリア特異的オートファジーであるマイトファジー必須分子として酵母で同定報告されているAtg32の、哺乳類細胞における機能的ホモログを探索した。細胞死関連因子として知られるBCL2関連蛋白質の一つであるBCL2L13がミトコンドリア外膜上に発現しており、ミトコンドリアの分裂を誘導すると共に、マイトファジーレセプターとして機能することを明らかにした。BCL2L13過剰発現によりミトコンドリアは分裂するが、siRNAを用いたノックダウンによりミトコンドリア伸長が認められた。ミトコンドリア分裂にはBHドメインが必須であった。さらにBCL2L13はLIRモチーフを介してオートファジー関連蛋白質であるLC3と結合しマイトファジーを誘導した。またBCL2L13はAtg32欠損酵母においてマイトファジーを回復することから、Atg32の機能的ホモログであることが示された。引き続き、Bcl2-L-13の過剰発現及びknockdown下において、ストレス応答性変化について検討を実施した。さらに心臓組織におけるBCL2L13の生理学的および病態的意義を評価するために、Cre-loxPシステムを用いた心筋特異的遺伝子改変動物の作出を行った。また、マイトファジーのほ乳類機能的ホモログ候補としてBCL2L13と共に同定したFKBP8についても、Cre-loxP システムによる心筋細胞特異的欠損マウスを作製・解析し、ストレス応答において心臓保護的に機能していることを明らかにした。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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