心筋イオン輸送体の遺伝子異常に起因する致死性不整脈の新規病態メカニズムの解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04823
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 蒔田 直昌 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (00312356)
• 研究分担者: 吉浦 孝一郎 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (00304931) ; 牧山 武 京都大学, 医学研究科, 助教 (30528302) ; 渡邊 泰秀 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50305380)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: Na-Ca交換体 / トランスポータ / 遺伝子変異 / J波 / QT短縮症候群 / パッチクランプ / ゲノム編集

研究実績の概要

心電図の早期再分極パターン(J波)は長らく良性所見と考えられてきたが、心室細動や突然死との関連が判明するとともに、早期再分極症候群(ERS)という致死性不整脈の独立した疾患概念が生まれた。申請者はERSの原因を解明するために、心室細動の既往のあるERS患者50人に対して心臓関連457遺伝子パネルのシークエンス解析を行い、7家系で心筋Na/Ca交換体(NCX1)の遺伝子SLC8A1に変異を同定した。COS-7細胞に変異NCX1を発現させパッチクランプ法でNCX1電流を測定すると、変異NCX1は無機能または野生型よりも有意に電流量が低下していた。変異NCX1は45Ca取り込み能が低下し、膜のビオチン化と免疫染色実験から、3つの変異では膜トラフィッキング異常も同定された。さらに、ヒト心室筋のコンピュータシミュレーション（姫野モデル）を使って活動電位を計測したところ、NCX1電流の50%低下によって活動電位持続時間が有意に短縮することが判明した。以上の結果から、QT短縮とJ波を特徴とする心室細動の原因として、これまで知られていなかった心筋トランスポータ遺伝子の異常が明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Association of Genetic and Clinical Aspects of Congenital Long QT Syndrome With Life-Threatening Arrhythmias in Japanese Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu W., Makita N. et al
  • 雑誌名: JAMA Cardiol 巻: 4 ページ: 246-254.
  • DOI: 10.1001/jamacardio.2018.4925
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HCN4 Gene Polymorphisms Are Associated With Occurrence of Tachycardia-Induced Cardiomyopathy in Patients With Atrial Fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y., Ochi H., Sairaku A., Onohara Y., Tokuyama T., Motoda C., Matsumura H., Tomomori S., Amioka M., Hironobe N., Ohkubo Y., Okamura S., Makita N., Yoshida Y., Chayama K., Kihara Y.
  • 雑誌名: Circ Genom Precis Med 巻: 11 ページ: e001980.
  • DOI: 10.1161/CIRCGEN.117.001980
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Manifestations and Long-Term Mortality in Lamin A/C Mutation Carriers From a Japanese Multicenter Registry (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K., Makita N et al.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 82 ページ: 2707-2714.
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0339
  • 査読あり
• [雑誌論文] HCN4 pacemaker channels attenuate the parasympathetic response and stabilize the spontaneous firing of the sinoatrial node (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozasa Y., Nakashima N., Ito M., Ishikawa T., Kimoto H., Ushijima K., Makita N., Takano M.
  • 雑誌名: J Physiol 巻: 596 ページ: 809-825.
  • DOI: 10.1113/JP275303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of genotype-phenotype correlation in Brugada Syndrome and Sudden Arrhythmic Death Syndrome families with reported pathogenic SCN1B variants (2018)
  • 著者名/発表者名: Gray B., Hasdemir C., Ingles J., Aiba T., Makita N., Probst V., Wilde A. A. M., Newbury-Ecob R., Sheppard M. N., Semsarian C., Sy R. W., Behr E. R.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 15 ページ: 1051-1057.
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.03.015
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 不整脈症候群で心臓が構造的に正常な患者における心筋症の原因遺伝子変異の特定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八木原伸江, 渡部裕, 蒔田直昌, 堀江稔, 清水渉, 大野聖子, 長谷川奏恵, 相庭武司, 田中敏博, 角田達彦, 重水大智, 徹 南野
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] CaMKII as a target for novel therapy to treat lethal ventricular tachyarrhythmias. (2018)
  • 著者名/発表者名: 辻幸臣, 蒔田直昌
  • 学会等名: 第57回日本生体医工学学会大会
• [学会発表] CALM2関連性QT延長症候群iPSCモデルにおいて、l-cis-diltiazemは遅延したL型calciumチャネルの不活性化をさらに強める (2018)
  • 著者名/発表者名: 横井文香, 牧山武, 山本雄大, 張田健志, Yimin Wuriyanghai, 早野護, 西内英, 糀谷泰彦, 廣瀬紗也子, 高景山, 大野聖子, 豊田太, 吉田善紀, 蒔田直昌, 堀江稔, 木村剛
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Torsadogenic Action Of Late Na+ Current In Experimental Electrical Storm (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M., Tsuji Y. , Niwa R., Tomii N., Arafune T., Honjo H., Dobrev D., Nattel S., Kodama I., Sakuma I., Makita N.
  • 学会等名: The 39th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Single Cell Electrophysiological Analysis of Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes Generated from Long-QT Syndrome Patients Carrying a CALM2 Mutation Using a Membrane Voltage Imaging System (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y., Makiyama T, Wuriyanghai Y., Kohjitani H., Hirose S., Gao J, Kashiwa A., Kimura T., Ishikawa T., Motomura H., Makita N, Ohno S., Chonabayashi K., Yoshida Y., Suda K., Horie M
  • 学会等名: The 11th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The inactivation of L-type Ca2+ Channel was impaired in Human iPS Cell Model of Long-QT Syndrome with CALM2-D134H Mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y., Makiyama T., Harita T., Hayano M., Nishiuchi S., Wuriyanghai Y., Kohjitani H., Hirose S., Yokoi F., Ishikawa T., Ohno S., Chonabayashi K., Suda K., Yoshida Y., Horie M., Makita N., Kimura T.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Duration Predicts Events In Caucasians With E1784K-SCN5A: The E1784K International Consortium (2018)
  • 著者名/発表者名: Wijeyeratne Y. , Makita N. et al
  • 学会等名: The 39th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of Electrical Storm Associated With QT Prolongation: Successful Mapping of Torsades de Pointes in Rabbits (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Y., Yamazaki M., Niwa R., Tomii N., Arafune T., Honjo H., Dobrev D., Nattel S., Kodama I., Sakuma I., Makita N
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HCN4 Polymorphisms and Tachycardia Induced Cardiomyopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y., Ochi H., Onohara Y., Sairaku A., Tokuyama T., Motoda C., Matsumura H., Tomomori S., Amioka M., Hironobe N., Ohkubo Y., Okamura S., Makita N., Yoshida Y., Chayama K., Kihara Y.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
• [学会発表] Clinical Manifestations and Long-term Mortality in Lamin A/C Mutation Carriers from the Japanese Multicenter Registry (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K., Aiba T., Makiyama T., Nishiuchi S., Ohno S., Doi T., Shizuta S., Onoue K., Yagihara N., Ishikawa T., Watanabe I., Oginosawa Y., Nogami A., Aonuma K., Saitoh Y., Kimura T., Makita N., Shimizu W., Horie M., Kusano K.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
• [学会発表] Genotype-Dependent Differences in Short QT Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Makita N.
  • 学会等名: The 11th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Atrial Conduction Defects Caused by a Connexin45 Mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Makita N.
  • 学会等名: The 11th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel Arrhythmia Syndrome Associated with Gap Junction Mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Makita N.
  • 学会等名: The 11th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical and Genetic Basis of Calmodulinopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Makita N.
  • 学会等名: The 11th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathophysiology of Inherited Arrhythmias Associated with Ca Handling Abnormality (2018)
  • 著者名/発表者名: Makita N.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
  • 招待講演
• [学会発表] Mutation Hot-spot-based Risk Stratification In Long QT Syndrome Type 1: Data From A Nationwide Japanese LQT Registry (2018)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A., Aiba T., Makimoto H., Yamagata K. , Keiko S. , Yagihara N., Watanabe H. , Ohno S., Hayashi K. , Sumitomo N., Yoshinaga M. , Morita H., Miyamoto Y. , Makita N. , Horie M., Yasuda S., Kusano K., Shimizu W. , The_Japanese_LQTS_registry_investigators.
  • 学会等名: The 39th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cardiac Connexin Syndrome: A New Inherited Cardiac Conduction Disease Entity with Distinct Electrophysiological and Extracardiac Manifestations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Seki A., Hagiwara N., Makita N.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術大会
• [学会発表] Rare Coding Variants in Genes Other Than SCN5A Are Minimal Genetic Burden on the Prognosis of Brugada Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Mishima H., Ohno S., T. Aiba, Nakano Y., Aizawa Y., Nakajima T., Hayashi K., Murakoshi N., Yagihara N., Kimoto H., Makiyama T., Watanabe H., Morita H., Yoshiura K., Nogami A., Shimizu W., Horie M., Tanaka T., Makita N.
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the Japan Heart Rhythm Society
• [学会発表] Lack Of Genotype-phenotype Correlation In Brugada Syndrome And Sudden Arrhythmic Death Syndrome Families With Reported Pathogenic SCN1B Variants (2018)
  • 著者名/発表者名: Gray B. , Hasdemir C. , Ingles J. , Aiba T., Makita N. , PROBST V. , Wilde A., Semsarian C. , Sy R., Behr E.
  • 学会等名: The 39th Heart Rhythm Society Scientific Sessions
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 標準生理学 第9版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 蒔田直昌 （本間 研一 編）
  • 総ページ数: 1172
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-03429-6
• [図書] 循環器内科専門医バイブル (2018)
  • 著者名/発表者名: 辻幸臣・蒔田直昌(小室一成・平尾見三 編）
  • 総ページ数: 376
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 978-4-521-74585-5
• [図書] 循環器科の心電図: ECG for Cardiologists (2018)
  • 著者名/発表者名: 石川泰輔 蒔田直昌(村川裕二 編）
  • 総ページ数: 215
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-23791-3