ゲノム情報に基づく難治性気道疾患のエンドタイプの解明に向けた基盤研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04827
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 檜澤 伸之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00301896)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 喘息 / COPD / CDHR3 / YKL-40 / TYRO3 / エンドタイプ

研究実績の概要

喘息やCOPDなどの難治性気道疾患は気道の慢性炎症、リモデリングや気流制限によって特徴づけられる多因子疾患であり多様な表現型を呈する。気道疾患の難治化を規定する遺伝因子の同定は分子病態の理解に基づいた精密医療や先制医療の実現を可能にする。これまで申請者は一貫して喘息やCOPDの発症や病態に関与する遺伝因子の探索を行ってきた。成人喘息ではTSLP、小児喘息ではHLA-DPをGWASによって同定した。さらに、中高年発症による遺伝因子の同定、喘息とCOPDとの共通の遺伝因子の同定、アトピークラスターとTSLP遺伝子との関連などを報告している。また、880名の喘息患者を対象にクラスター解析を実施し、CCL5遺伝子やADRB2遺伝子と特定のクラスターとの遺伝的関連を報告した。これら一連の検討は、喘息やCOPDの分子病態の多様性を明らかにするとともに、より明確な表現型を有する患者群を対象とした遺伝解析によって、新たな疾患感受性遺伝子を同定できる可能性を示した。申請者は今回の基盤研究の資金を活用し、新たに以下の3つの遺伝子のフェノタイプ特異的な喘息病態への影響を明らかにした。１．ライノウイルスCの受容体であるCDHR3遺伝子が、特に幼少期発症のアトピー型で呼吸機能が低下したPhenotypeを有する成人喘息において、一定の遺伝的役割を果たしている（Allergol Int. 2017 Oct;66(4):563-567.）。２．キチン結合蛋白であり、インフラマソームの制御因子でもあるYKL-40をコードするCHLI3遺伝子が青壮年期以降に発症する喘息の発症に関連する（投稿準備中）。３．2型免疫応答の制御に重要な役割を有するTAM受容体チロシンキナーゼ（TYRO3）遺伝子がアトピーと関連する（投稿準備中）。これらの因子が難治気道疾患のエンドタイプを形成することが考えられる。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Variants at HLA-A, HLA-C, and HLA-DQB1 Confer Risk of Psoriasis Vulgaris in Japanese (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata J, Hirota T, Ozeki T, Kanai M, Sudo T, Tanaka T, Hizawa N, Nakagawa H, Sato S, Mushiroda T, Saeki H, Tamari M, Okada Y
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 138(3) ページ: 542-548
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.10.001. Epub 2017 Oct 12.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The distribution of blood eosinophil levels in a Japanese COPD clinical trial database and in the rest of the world (2018)
  • 著者名/発表者名: Barnes N, Ishii T, Hizawa N, Midwinter D, James M, Hilton E, Jones PW
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 巻: 13 ページ: 433-440
  • DOI: 10.2147/COPD.S144108. eCollection 2018.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association study of childhood food allergy with genome-wide association studies-discovered loci of atopic dermatitis and eosinophilic esophagitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirota T, Nakayama T, Sato S, Yanagida N, Matsui T, Sugiura S, Takaoka Y, Hizawa N, Fujieda S, Miyatake A, Sasaki T, Amagai M, Doi S, Ito K, Ebisawa M, Tamari M
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 140(6) ページ: 1713-1716
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.05.034. Epub 2017 Jun 16.
  • 査読あり
• [雑誌論文] How important is allergic sensitization as a cause of atopic asthma? (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa J, Masuko H, Yamada H, Yatagai Y, Sakamoto T, Kitazawa H, Iijima H, Naito T, Hirota T, Tamari M, Hizawa N
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.10.005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic association of the functional CDHR3 genotype with early-onset adult asthma in Japanese populations (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa J, Masuko H, Yatagai Y, Sakamoto T, Yamada H, Kaneko Y, Kitazawa H, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Nishimura M, Hirota T, Tamari M, Hizawa N.
  • 雑誌名: Allergol Int. 巻: 66(4) ページ: 563-567
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.02.012. Epub 2017 Mar 17.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-17F induces IL-6 via TAK1-NFκB pathway in airway smooth muscle cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M, Kawaguchi M, Ota K, Fujita J, Matsukura S, Huang SK, Morishima Y, Ishii Y, Satoh H, Sakamoto T, Hizawa N.
  • 雑誌名: Immun Inflamm Dis. 巻: 5(2) ページ: 124-131
  • DOI: 10.1002/iid3.149. Epub 2017 Mar 3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the common polymorphism in the human aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) gene on the lung. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroda A, Hegab AE, Jingtao G, Yamashita S, Hizawa N, Sakamoto T, Yamada H, Suzuki S, Ishii M, Namkoong H, Asakura T, Ozaki M, Yasuda H, Hamamoto J, Kagawa S, Soejima K, Betsuyaku T.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: 18(1) ページ: 69.
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0554-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] フェノタイプに基づくアレルギー疾患の遺伝子解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 檜澤伸之
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 66(2) ページ: 71-75
  • DOI: 10.15036/arerugi.66.71.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 好中球性炎症のエンドタイプ (2017)
  • 著者名/発表者名: 檜澤伸之
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 66(8) ページ: 1007-1010
  • DOI: 10.15036/arerugi.66.1007.
  • 査読あり
• [学会発表] Role of the CDHR3 Variant (Cys529→Tyr) in Early-Onset Adult Asthma in Japanese Populations (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa J, Hizawa N
  • 学会等名: The ATS International Conference
  • 国際学会