「気道上皮―免疫バリア」という観点からの喘息の病態解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04828
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 中島 裕史 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00322024)
• 研究分担者: 玉地 智宏 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20456015) ; 須藤 明 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (50447306) ; 廣瀬 晃一 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90400887)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 喘息 / 気道上皮細胞 / IkBNS

研究実績の概要

気管支喘息は人口の約5％が罹患する重要なアレルギー疾患である。その多くは吸入ステロイドを中心とした既存治療でコントロール可能であるが、5-8％が治療抵抗性の重症喘息であり、その病態の解明および治療戦略の確立が急務である。気管支喘息の病態には気道上皮細胞をはじめとする組織構築細胞とリンパ球や樹状細胞など免疫細胞との相互作用が関与することが示唆され、新たな治療標的として注目を集めているが、その分子メカニズムの詳細は依然不明である。本研究者はこれまでに、喘息の主要アレルゲンであるHouse dust mite(HDM)の刺激を受けた気道上皮細胞が様々なサイトカインを産生し、免疫細胞の分化を制御すること、一方、T細胞はIL-22等のサイトカインにより気道上皮細胞の機能を制御することを明らかにした。本申請研究では、気道上皮細胞と免疫細胞の相互作用に着目し、気道上皮細胞と免疫細胞から構築されるバリア機能（気道上皮-免疫バリア）に対するアレルギー性炎症の影響を明らかにし、その制御法を開発することを目指している。平成２７年度の研究では気道上皮細胞に発現が確認されたatypical IkBファミリー分子IkBNSの役割を中心に解析し、気道上皮細胞に発現するIkBNSは杯細胞分化及び気道過敏性の亢進に重要な役割をはたすこと、一方血球系細胞に発現するIkBNSは、気道炎症の抑制に関与することを見出した(論文投稿中)。本研究のさらなる推進により、喘息の難治化機構の一端が明らかになるとともに、本機構を標的とした新たな治療戦略が確立されることが期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

各種キメラマウスの作成により、気管支喘息の病態におけるIkBNSの役割の詳細を明らかにすることができた。一方で、網羅的解析から得られた候補分子の解析は不十分であり、予定以上に研究が進んでいるとはいえない。そのためおおむね順調に進展していると評価した。

今後の研究の推進方策

今年度は気道上皮細胞の糖鎖修飾に関与する分子の解析を中心に研究をすすめる予定である。既に研究に必要なマウスの導入を終えており、今年度中には結果が得られると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] SOCS3 expressed in M2 macrophages attenuates contact hypersensitivity by suppressing MMP12 production (2016)
  • 著者名/発表者名: Meguro K, Nakagomi D, Suzuki K, Hosokawa J, Fukuta T, Yokota M, Maezawa Y, Suto A, Nakajima H
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: in press ページ: 649-57
  • DOI: doi: 10.1016/j.jid.2015.12.010.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Helios enhances Treg cell function in cooperation with FoxP3 (2015)
  • 著者名/発表者名: Takatori H, Kawashima H, Matsuki A, Meguro K, Tanaka S, Iwamoto T, Sanayama Y, Nishikawa N, Tamachi T, Ikeda K, Suto A, Suzuki K, Kagami S, Hirose K, Kubo M, Hori S, Nakajima H
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 67 ページ: 888-92
  • DOI: 10.1002/art.39091. PubMed PMID: 25733061.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase 12 is produced by M2 macrophages and plays important roles in the development of contact hypersensitivity (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi D, Suzuki K, Meguro K, Hosokawa J, Tamachi T, Takatori H, Suto A, Matsue H, Ohara O, Nakayama T, Shimada S, Nakajima H
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 135 ページ: 1397-400
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.10.055. PubMed PMID: 25542885
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Roles of C-type lectin receptors Dectin-1/2 in house dust mite-induced allergic airway inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H
  • 学会等名: The 31st Symposium of the Collegium Internationale Allergologicum.
  • 発表場所: チャールストン（ 米国）
  • 年月日: 2016-04-02 – 2016-04-08
  • 国際学会
• [学会発表] M2 monocyte/macrophage-derived MMP12 plays a pivotal role in contact hypersensitivity (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagomi D, Suzuki K, Nakajima H
  • 学会等名: XXIV World allergy congress
  • 発表場所: ソウル（ 韓国）
  • 年月日: 2015-10-14 – 2015-10-16
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of C-type lectin receptor in allergic airway inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H
  • 学会等名: The 25th Congress of Interasma Japan/North Asia
  • 発表場所: ホテルニューグランド（ 神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-09-03 – 2015-09-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 千葉大学医学部アレルギー膠原病内科
  • URL: http://www.m.chiba-u.jp/class/allergy/index.html