研究課題
EGFR チロシンキナーゼ阻害薬（TKIs）は、EGFR 変異を有する肺癌に劇的な効果を示すものの、残念ながら根治しえない。またEGFR-TKIs の効果には大きなばらつきがあり、EGFR 変異肺癌がヘテロな集団であることを示唆する。その治療抵抗性、多様性の根源として癌幹細胞の存在が推測されているが、その病態は完全には確立していない。本研究では、１．申請者らのみが保有するEGFR 遺伝子組み換え肺癌マウスモデルから多能性マーカーであるOCT4 遺伝子発現を指標に肺癌幹細胞を検出、２．肺癌幹細胞を同種同所移植し、多分化能/転移能などをin vivo で確認し、ヒト肺癌の病態をより再現する第2 世代ＥＧＦＲ肺癌マウスモデルの樹立 ３．癌幹細胞を次世代シーケンサーで解析、治療標的を探索し、癌幹細胞の根治を目指したin vivopre-clinical trial を行う。ことを目指して実験を行っている。現在のところ、マウス2型肺胞上皮より発生してくる肺腺癌を、同系統の野生型BL6マウスの皮下、腹腔、微静脈/肺への移植能を確認できている。重要なことに、これらの移植された腫瘍はEGFRシグナルへの依存性を維持しており、EGFR阻害薬が著効する。これらの腫瘍をを、別の個体に複数回の移植継代するin vivo serial transplantationが可能なことも確認した。現在、in vivo継代を繰り返しており転移能を獲得する細胞集団を選択中である。また、薬剤耐性には、癌幹細胞が関与することが推察されている。そのため、これらの新規の肺癌モデルをEGFR阻害薬（ゲフィチニブ）で継続的に治療したところ、ヒトと同様に約1年で、耐性化することを確認した。この耐性化した腫瘍集団に癌幹細胞様の腫瘍が存在するかどうかを検証中である。
3: やや遅れている
OCT4-GFPマウスモデルとEGFRマウスの交配に時間がかかった。
新しく樹立されたマウスモデル、耐性腫瘍における癌幹細胞の存在をOCT4などをマーカーに探索していく。
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