治癒を目指すための肺癌幹細胞を利用した次世代肺癌マウスモデルの基礎的臨床的検討

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04830
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
• 研究分担者: 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 講師 (60729193) ; 久保 寿夫 岡山大学, 大学病院, 助教 (90726928)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 呼吸器の腫瘍 / EGFR肺癌 / 肺癌幹細胞

研究実績の概要

EGFR チロシンキナーゼ阻害薬（TKIs）は、EGFR 変異を有する肺癌に劇的な効果を示すものの、残念ながら根治しえない。またEGFR-TKIs の効果には大きなばらつきがあり、EGFR 変異肺癌がヘテロな集団であることを示唆する。その治療抵抗性、多様性の根源として癌幹細胞の存在が推測されているが、その病態は完全には確立していない。本研究では,１．申請者らのみが保有するEGFR遺伝子組み換え肺癌マウスモデルから多能性マーカーであるOCT4 遺伝子発現を指標に肺癌幹細胞を検出、２．肺癌幹細胞を同種同所移植し、多分化能/転移能などをin vivo で確認し、ヒト肺癌の病態をより再現する第2世代ＥＧＦＲ肺癌マウスモデルの樹立 ３．癌幹細胞を次世代シーケンサーで解析、治療標的を探索し、癌幹細胞の根治を目指したin vivo pre-clinical trial を行う。ことを目指して実験を行っている。
マウス2型肺胞上皮より発生してくる肺腺癌を、同系統の野生型BL6マウスの皮下、腹腔、微静脈/肺へ移植された腫瘍はEGFRシグナルへの依存性を維持しており、EGFR阻害薬が著効する。移植継代するin vivo serial transplantationが可能なことも確認しin vivo継代を繰り返しており転移能を獲得する細胞集団を選択中である。また、薬剤耐性には、癌幹細胞が関与することが推察されており、EGFR阻害薬（ゲフィチニブ）で継続的に治療したところ、ヒトと同様に約1年で、耐性化することを確認した、またヒトと同様にEGFRT790Mが誘導されることを確認、また第3世代EGFR-TKIオシメルチニブが著効し、また再度耐性化するというヒト肺癌を忠実に反映した。
。この耐性化した腫瘍集団に癌幹細胞様の腫瘍が存在するかどうかを検証中である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

幹細胞マーカーによる細胞同定の系の確立に時間がかかった。

今後の研究の推進方策

EGFR-TKIにて選択された耐性腫瘍を用いて幹細胞の探索をおこなう。
また、EGFR変異腫瘍、幹細胞がどのように腫瘍免疫を回避して進展するかの探索をおこなう。

研究成果

• [雑誌論文] Second primary cancer in survivors of locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemoradiation followed by surgery (2018)
  • 著者名/発表者名: Makimoto Go、Kubo Toshio、Oze Isao、Ohashi Kadoaki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Soh Junichi、Toyooka Shinichi、Katsui Kuniaki、Takigawa Nagio、Tanimoto Mitsune、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 48 ページ: 287～290
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy003
  • 査読あり
• [雑誌論文] MET or NRAS amplification is an acquired resistance mechanism to the third-generation EGFR inhibitor naquotinib (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Kiichiro、Ohashi Kadoaki、Makimoto Go、Tomida Shuta、Higo Hisao、Kayatani Hiroe、Ninomiya Takashi、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: on line
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20326-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase 3 study of ceritinib vs chemotherapy in ALK-rearranged NSCLC patients previously treated with chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): Japanese subset (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiura Katsuyuki、Imamura Fumio、Kagamu Hiroshi、Matsumoto Shingo、Hida Toyoaki、Nakagawa Kazuhiko、Satouchi Miyako、Okamoto Isamu、Takenoyama Mitsuhiro、Fujisaka Yasuhito、Kurata Takayasu、Ito Masayuki、Tokushige Kota、Hatano Ben、Nishio Makoto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 48 ページ: 367～375
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osimertinib in patients with epidermal growth factor receptor T790M advanced non-small cell lung cancer selected using cytology samples (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiura Katsuyuki、Yoh Kiyotaka、Katakami Nobuyuki、Nogami Naoyuki、Kasahara Kazuo、Takahashi Toshiaki、Okamoto Isamu、Cantarini Mireille、Hodge Rachel、Uchida Hirohiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 1177～1184
  • DOI: 10.1111/cas.13511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized, Double-Blind Phase Ib/III Study of Erlotinib With Ramucirumab or Placebo in Previously Untreated EGFR -Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (RELAY): Phase Ib Results (2018)
  • 著者名/発表者名: Reck Martin、Garon Edward B.、Paz-Ares Luis、Ponce Santiago、Jaime Jesus Corral、Juan Oscar、Nadal Ernest、Kiura Katsuyuki、Widau Ryan C.、He Shuang、Dalal Rita、Lee Pablo、Nakagawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 19 ページ: 213～220.e4
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2017.11.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Phase II Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hotta Katsuyuki、Aoe Keisuke、Kozuki Toshiyuki、Ohashi Kadoaki、Ninomiya Kiichiro、Ichihara Eiki、Kubo Toshio、Ninomiya Takashi、Chikamori Kenichi、Harada Daijiro、Nogami Naoyuki、Hirata Taizo、Hinotsu Shiro、Toyooka Shinichi、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 13 ページ: 273～279
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2017.10.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I trial of afatinib and bevacizumab in chemo-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations: Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1404 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Takashi、Nogami Naoyuki、Kozuki Toshiyuki、Harada Daijiro、Kubo Toshio、Ohashi Kadoaki、Kuyama Shoichi、Kudo Kenichiro、Bessho Akihiro、Fukamatsu Nobuaki、Fujimoto Nobukazu、Aoe Keisuke、Shibayama Takuo、Sugimoto Keisuke、Takigawa Nagio、Hotta Katsuyuki、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 115 ページ: 103～108
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.11.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential influence of interleukin-6 on the therapeutic effect of gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harbouring EGFR mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura Tomoki、Kato Yuka、Ohashi Kadoaki、Ninomiya Kiichiro、Makimoto Go、Gotoda Hiroko、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Tanaka Takehiro、Ichimura Koichi、Maeda Yoshinobu、Hotta Katsuyuki、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 ページ: 360～367
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.175
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II trial of carboplatin plus S-1 for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer with wild-type epidermal growth factor receptor: The Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1202 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuyama Shoichi、Ochi Nobuaki、Bessho Akihiro、Hotta Katsuyuki、Ikeda Genyo、Kishino Daizo、Kubo Toshio、Harada Daijiro、Fujimoto Nobukazu、Nakanishi Masamoto、Umeno Takahiro、Okada Toshiaki、Chikamori Kenichi、Yamagishi Tomoko、Ohashi Kadoaki、Ichihara Eiki、Takigawa Nagio、Tanimoto Mitsune、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 112 ページ: 188～194
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of Japanese candidates for lung transplant for interstitial lung disease and risk factors for early death while on the waiting list (2017)
  • 著者名/発表者名: Higo Hisao、Kurosaki Takeshi、Ichihara Eiki、Kubo Toshio、Miyoshi Kentaroh、Otani Shinji、Sugimoto Seiichiro、Yamane Masaomi、Miyahara Nobuaki、Kiura Katsuyuki、Miyoshi Shinichiro、Oto Takahiro
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 55 ページ: 264～269
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2017.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK -rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Shaw Alice T、Kim Tae Min、Crino Lucio、Gridelli Cesare、Kiura Katsuyuki、Liu Geoffrey、Novello Silvia、Bearz Alessandra、Gautschi Oliver、Mok Tony、Nishio Makoto、Scagliotti Giorgio、Spigel David R、Deudon Stephanie、Zheng Cheng、Pantano Serafino、Urban Patrick、Massacesi Cristian、et al.
  • 雑誌名: The Lancet Oncology 巻: 18 ページ: 874～886
  • DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Triplet therapy with afatinib, cetuximab, and bevacizumab induces deep remission in lung cancer cells harboring EGFR T790M in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Kudo Kenichiro、Ohashi Kadoaki、Makimoto Go、Higo Hisao、Kato Yuka、Kayatani Hiroe、Kurata Yasuko、Takami Yoichiro、Minami Daisuke、Ninomiya Takashi、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Sato Akiko、Hotta Katsuyuki、Yoshino Tadashi、Tanimoto Mitsune、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 11 ページ: 670～681
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ceritinib in patients with advanced, crizotinib-treated, anaplastic lymphoma kinase-rearranged NSCLC: Japanese subset (2017)
  • 著者名/発表者名: Hida Toyoaki、Satouchi Miyako、Nakagawa Kazuhiko、Seto Takashi、Matsumoto Shingo、Kiura Katsuyuki、Nokihara Hiroshi、Murakami Haruyasu、Tokushige Kota、Hatano Ben、Nishio Makoto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 47 ページ: 618～624
  • DOI: 10.1093/jjco/hyx045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II Study in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: AF-001JP (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura Tomohide、Kiura Katsuyuki、Seto Takashi、Nakagawa Kazuhiko、Maemondo Makoto、Inoue Akira、Hida Toyoaki、Yoshioka Hiroshige、Harada Masao、Ohe Yuichiro、Nogami Naoyuki、Murakami Haruyasu、Kuriki Hiroshi、Shimada Tadashi、Tanaka Tomohiro、Takeuchi Kengo、Nishio Makoto
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 35 ページ: 1515～1521
  • DOI: 10.1200/JCO.2016.70.5749
  • 査読あり
• [学会発表] Acquired resistance to the third-generation EGFR inhibitor ASP8273 is associated with MET or NRAS gene amplifications in preclinical models (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiichiro Ninomiya, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, Hiroe Kayatani, Tomoki Tamura, Hisao Higo, Go Makimoto, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Akiko Sato, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Katsuyuki Kiura.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A comprehensive analysis of autopsied specimens and patient-derived cell lines in ALK-positive lung cancers with rapid acquired resistance to alectinib (2017)
  • 著者名/発表者名: Go Makimoto, Kadoaki Ohashi, Kazuya Nishii, Shuta Tomida, Hiroe Kayatani, Tomoki Tamura, Hisao Higo, Kiichiro Ninomiya, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Akiko Sato, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Characteristics of Japanese Candidates for Lung Transplant Due to Interstitial Lung Disease and Risk Factors for Early Death While on the Waiting List (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisao Higo , Eiki Ichihara , Takeshi Kurosaki , Kentaroh Miyoshi , Toshio Kubo , Shinji Otani , Seiichiro Sugimoto , Masaomi Yamane , Nobuaki Miyahara , Katsuyuki Kiura , Takahiro Oto
  • 学会等名: American Thoracic Society 2017 International Conference
  • 国際学会