肺癌への個別化免疫療法の開発：変異遺伝子由来抗原の同定とiPS細胞技術の応用

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04831
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 服部 登 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (00283169)
• 研究分担者: 河本 宏 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (00343228)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 癌細胞培養 / スフェロイド培養 / 癌特異的変異抗原 / 腫瘍浸潤性Tリンパ球

研究実績の概要

本研究では，1）同一患者の肺癌細胞と正常組織のゲノムDNAのエクソーム解析を行うことで検出される変異遺伝子の中から患者特異的な癌抗原ペプチドを抽出する，2）抽出された癌抗原候補ペプチドを認識する細胞障害性Tリンパ球（cytotoxic T lymphocyte：CTL）を人工的に作製する，3）iPS細胞技術を用いてCTLの大量産生を行う，4）患者の癌細胞に対する大量産生されたCTLの殺細胞効果を調べる，ことを試みる．患者特異的かつ癌細胞でのみ発現する変異遺伝子由来の癌抗原を見出しそれを標的とするCTLを大量に作製できるのかどうかを検証し，肺癌への個別化免疫療法開発の可能性を追求することが本研究の目的である．
HLA-A抗原がA2402あるいはA0201であった患者で，末梢血単核球及び癌細胞のゲノムDNAが採取できたものは3名であり，昨年度までに次世代シークエンサーを用いてエクソーム解析を行った。本年度では，VarScanプログラムを用いて，正常細胞のゲノムと癌細胞のゲノムとの差異を比較検討した。HLA型がA2402である1名の患者において，約6500箇所のSNPと約400箇所のindelを同定した。その中から，過去に癌細胞で発現していることが報告されているものや変異に伴い蛋白が大きく変化する変異ゲノムを抽出し，候補を24つの変異に絞った。日本電気株式会社の所有するHLA結合予測アルゴリズムを用いて，これらの変異遺伝子からコードされるアミノ酸配列候補のうち，HLA2402に認識されやすいアミノ酸配列を予測，抽出した．残念ながら本年度の研究は以上で終了した．
今後，HLA2402に認識されやすい上位数種の候補アミノ酸配列からペプチドを作製し，この患者の癌性胸水中のTリンパ球がこのペプチドを認識するかどうかをELISPOTを用いて評価する予定である．

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Aminopeptidase N/CD13 as a Potential Therapeutic Target in Malignant Pleural Mesothelioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Otsuki Takahiko、Nakashima Taku、Hamada Hironobu、Takayama Yusuke、Akita Shin、Masuda Takeshi、Horimasu Yasushi、Miyamoto Shintaro、Iwamoto Hiroshi、Fujitaka Kazunori、Miyata Yoshihiro、Miyake Masayuki、Kohno Nobuoki、Okada Morihito、Hattori Noboru
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 51 ページ: 1701610～1701610
  • DOI: 10.1183/13993003.01610-2017
• [雑誌論文] The extent of ground-glass attenuation is a risk factor of chemotherapy-related exacerbation of interstitial lung disease in patients with non-small cell lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda Takeshi、Hirano Chihiro、Horimasu Yasushi、Nakashima Taku、Miyamoto Shintarou、Iwamoto Hiroshi、Ohshimo Shinichiro、Fujitaka Kazunori、Hamada Hironobu、Hattori Noboru
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 81 ページ: 131～139
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3476-5
• [雑誌論文] Additional Octreotide Therapy to Sirolimus Achieved a Decrease in Sirolimus-refractory Chylous Effusion Complicated with Lymphangioleiomyomatosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Namba Masashi、Masuda Takeshi、Nakamura Takashi、Horimasu Yasushi、Miyamoto Shintaro、Nakashima Taku、Iwamoto Hiroshi、Fujitaka Kazunori、Hamada Hironobu、Hattori Noboru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 ページ: 3327～3331
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8645-16
• [雑誌論文] Chronic Intestinal Pseudo-obstruction and Orthostatic Hypotension Associated with Small Cell Lung Cancer that Improved with Tumor Reduction after Chemoradiotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Yusuke、Masuda Takeshi、Horimasu Yasushi、Nakashima Taku、Miyamoto Shintaro、Iwamoto Hiroshi、Fujitaka Kazunori、Hamada Hironobu、Hattori Noboru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 ページ: 2627～2631
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8574-16
• [雑誌論文] AGER rs2070600 polymorphism elevates neutrophil-lymphocyte ratio and mortality in metastatic lung adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Kakuhiro、Iwamoto Hiroshi、Sakamoto Shinjiro、Horimasu Yasushi、Masuda Takeshi、Miyamoto Shintaro、Nakashima Taku、Ohshimo Shinichiro、Fujitaka Kazunori、Hamada Hironobu、Hattori Noboru
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 ページ: 94382~94392
  • DOI: 10.18632/oncotarget.21764
• [雑誌論文] Feasibility Study of Personalized Peptide Vaccination for Advanced Small Cell Lung Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Shinjiro、Yamada Teppei、Terazaki Yasuhiro、Yoshiyama Koichi、Sugawara Shunichi、Takamori Shinzo、Matsueda Satoko、Shichijo Shigeki、Yamada Akira、Noguchi Masanori、Itoh Kyogo、Hattori Noboru、Kohno Nobuoki、Sasada Tetsuro
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 18 ページ: e385～e394
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2017.03.011
• [雑誌論文] MUC1 in lung adenocarcinoma: cross-sectional genetic and serological study (2017)
  • 著者名/発表者名: Horimasu Yasushi、Ishikawa Nobuhisa、Tanaka Sonosuke、Hirano Chihiro、Iwamoto Hiroshi、Ohshimo Shinichiro、Fujitaka Kazunori、Hamada Hironobu、Hattori Noboru、Kohno Nobuoki
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 ページ: 263
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3272-y
• [雑誌論文] Immunological evaluation of peptide vaccination for cancer patients with the HLA -A11+ or -A33+ allele (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Shinjiro、Matsueda Satoko、Takamori Shinzo、Toh Uhi、Noguchi Masanori、Yutani Shigeru、Yamada Akira、Shichijo Shigeki、Yamada Teppei、Suekane Shigetaka、Kawano Kouichiro、Naitou Masayasu、Sasada Tetsuro、Hattori Noboru、Kohno Nobuoki、Itoh Kyogo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 ページ: 598～603
  • DOI: 10.1111/cas.13189