心不全における腎髄質循環とNa貯留メカニズムの解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04834
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 伊藤 貞嘉 東北大学, 医学系研究科, 教授 (40271613)
• 研究分担者: 森 建文 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (40375001) ; 大崎 雄介 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40509212)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 心機能低下 / 腎機能低下 / 心腎症候群 / 脳卒中易発性高血圧自然発症ラット(SHR-SP) / 高食塩摂取 / 炎症 / 腎うっ血

研究実績の概要

腎臓は体液・ミネラルの恒常性維持を介して循環血漿量を調節し、心臓は腎臓により調節された血漿量を血液として拍出することから、心機能と腎機能は互いに影響しあっている。従って、心機能の低下は腎機能を低下させ、腎機能の低下は心機能を低下させることとなり、結果として心腎症候群を形成する場合がある。心腎症候群に寄与する因子はいくつかあり、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)を分解するネプリライシン(NEP)もその一つである。我々は昨年度、高食塩飼料を給餌した脳卒中易発性高血圧自然発症ラット(SHR-SP)においてNEP阻害薬(NEPi)の投与が腎保護効果を示すことを見出しており、本年度はその機序解明を試みた。
高食塩飼料を給餌したSHR-SPにアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)ならびにARB+NEPi (NEPi群) を連日経口投与したラット腎組織中の遺伝子発現をRT-PCR法により評価したところ、ARB群と比較してNEPi群においてtumor necrosis factor-α (TNF-α) mRNA発現量の有意な低下を認め、monocyte chemoattractant Protein 1 (MCP-1) mRNAが低下する傾向にあった。以上よりNEPiの投与は高食塩給餌SHR-SPにおける腎障害を改善し、その機序の一部として炎症反応の抑制が関わる可能性が示された。
また、心不全時の腎機能悪化(WRF)は患者の予後に影響することが報告されており、WRFと体液貯留の指標であるCVPが関連することから、うっ血による心腎症候群の悪化が推察されている。我々が開発した片側腎静脈狭窄による腎うっ血モデルラットにおいて、グルコース・ナトリウム共輸送体2阻害薬(SGLT2i) による尿中へのナトリウム排泄量増加を介した体液貯留の改善を介したうっ血改善効果が期待されたが、今回の予備的検討においてはSGLT2i投与による著名な改善効果は認められなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

心腎症候群モデルである脳卒中易発性高血圧自然発症ラットであるSHR-SPを対象として、高食塩飼料を給餌して検討を行ない、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)を分解する酵素であるネプリライシンの阻害薬の投与による腎障害低減メカニズムには、炎症の抑制一因となることを明らかにした。

今後の研究の推進方策

昨年度の検討において、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)を分解するネプリライシン(NEP)阻害薬の投与は、高食塩飼料を給餌した脳卒中易発性高血圧自然発症ラット(SHR-SP)において腎障害を改善することが明らかとされ、その機序の一部として腎臓における炎症反応の抑制が関わる可能性が示された。
酸化ストレス産生の上昇が炎症を惹起することが報告されていることに加えて、腎臓髄質領域の血流量を低下させることが報告されている。腎臓髄質領域の血流量は腎臓全体のおよそ10%程度に過ぎないが、圧-ナトリウム利尿を介したナトリウム・体液恒常性に関わるなど重要な役割を果たしている。一方で腎臓髄質領域では能動輸送によりナトリウム再吸収を行っていることから虚血に弱く、障害されやすい構造となっている。また、この領域におけるナトリウム再吸収は酸化ストレス産生を増加させることが明らかとなっている。
NEP阻害薬による炎症抑制の機序の一部としてANPを介したナトリウム再吸収の減少による酸化ストレス産生の低下による寄与が考えられることから、本年度は腎臓ならびに尿中酸化ストレスマーカーに対するNEP阻害薬の影響について検討を行う。また、麻酔下のラットを用いた急性実験での検討により、腎臓局所(皮質・髄質)における局所血行動態や酸素分圧など腎臓生理学的なパラメーターや、ナトリウム利尿に対する検討を加えて、腎保護機序の解明を試みる。
これと並行して、心腎不全モデル動物として動静脈シャント作成ラットを作成し、食塩負荷時におけるナトリウム排泄の評価ならびに腎臓内酸化ストレス産生、腎臓局所血行動態などの腎生理学的パラメーターの測定を行い、心不全時に起こりうるナトリウム貯留機構を解明につながる知見の取得についても試みる。

研究成果

• [雑誌論文] Diuretic usage for protection against end-organ damage in liver cirrhosis and heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Ohsaki Y, Oba-Yabana I, Ito S
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47(1) ページ: 11-22
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.12700.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparisons of amino acids, body constituents and antioxidative response between long-time HD and normal HD (2016)
  • 著者名/発表者名: Torigoe A, Sato E, Mori T, Ieiri N, Takahashi C, Ishida Y, Hotta O, Ito S
  • 雑誌名: Hemodial Int 巻: 20 Suppl 1 ページ: S17-S24
  • DOI: doi: 10.1111/hdi.12462.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Metabolic alterations by indoxyl sulfate in skeletal muscle induce uremic sarcopenia in chronic kidney disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato E, Mori T, Mishima E, Suzuki A, Sugawara S, Kurasawa N, Saigusa D, Miura D, Morikawa-Ichinose T, Saito R, Oba-Yabana I, Oe Y, Kisu K, Naganuma E, Koizumi K, Mokudai T, Niwano Y, Kudo T, Suzuki C, Takahashi N, Sato H, Abe T, Niwa T, Ito S
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 36618
  • DOI: doi: 10.1038/srep36618.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Role of Nrf2 System in Peritoneal Mesothelial Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Oba-Yabana I, Takahashi C, Ohsaki Y, Sato E, Ito S, Mori T
  • 学会等名: Annual dialysis conference
  • 発表場所: Long Beach, CA, USA
  • 年月日: 2017-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] Dahl食塩感受性ラットの腎における高食塩飼料給餌による(プロ)レニン受容体発現調節異常 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山越聖子、伊藤修、戒栄、大崎雄介、室谷嘉一、森建文、伊藤貞嘉、高橋和広、戸恒和人、上月正博
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-10-02
• [学会発表] 腹膜透析患者におけるトルバプタンの心負荷および体液組成に対する影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森建文、佐藤真一、矢花郁子、岩倉芳倫、倉澤奈穂、小泉賢治、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-10-02
• [学会発表] 私の高血圧研究：過去・現在・未来 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] 尿中メチルグリオキサールは高血圧と関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 王安邑、佐藤恵美子、森建文、中道淑美、矢花郁子、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-10-01
• [学会発表] SGLT2阻害薬がラット腎臓髄質循環に及ぼす影響の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大崎雄介、森建文、赤尾研人、中道淑美、高橋知香、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-10-01
• [学会発表] 食塩誘発性高血圧に体液過剰は必須か？ ～肯定～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 森建文
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-30
  • 招待講演
• [学会発表] CKDにおけるサルコペニアの発症機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤恵美子、森建文、三島英換、鈴木亜里沙、高橋信行、佐藤博、丹羽利充、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] LCZ696の高食塩飼料給餌脳卒中易発性高血圧自然発症ラット(SHR-SP)に対する腎保護効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大崎雄介、森建文、高橋知香、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-30
• [学会発表] 腹膜透析患者に対するPCSK9阻害薬エボロクマブの使用経験 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森建文、佐藤真一、矢花郁子、岩倉芳倫
  • 学会等名: 第22回日本腹膜透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 札幌プリンスホテル国際館パミール（札幌）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] インドキシル硫酸によるウレミックサルコペニア発症機序解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤恵美子、森建文、三島英換、鈴木亜里沙、佐藤博、丹羽利充、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-06-19
• [学会発表] うっ血による腎障害機序の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大崎雄介、森建文、美間健二、王安邑、高橋知香、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-06-19
• [学会発表] ラット腹膜中皮細胞におけるブドウ糖刺激によるミトコンドリア由来活性酸素種産生メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島田佐登志、森建文、大崎雄介、矢花郁子、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] ヒト腹膜中皮細胞の線維化における酸性オルガネラの機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢花郁子、森建文、高橋知香、大崎雄介、佐藤恵美子、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 長時間透析と通常透析の末梢単核球細胞におけるNrf2酸化ストレス反応系およびアミノ酸の比較 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鳥越暁、森建文、佐藤恵美子、家入伯夫、高橋知香、石田容子、堀田修、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第61回日本透析医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場、他（大阪）
  • 年月日: 2016-06-10