| 研究課題/領域番号 |
15H04837
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
柴田 茂 帝京大学, 医学部, 准教授 (60508068)
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| 研究分担者 |
藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 研究員 (10114125)
内田 俊也 帝京大学, 医学部, 教授 (50151882)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 慢性腎臓病 / 高血圧 / 電解質調節 / 翻訳後修飾 / 核内受容体 |
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| 研究実績の概要 |
本邦における慢性腎臓病 (CKD) 患者は増加の一途を辿っており、新たな治療薬の開発は喫緊の課題である。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAA系)はCKDの発症・進展に強く関与しており、特に腎臓内においては全身とは独立した機序でRAA系が制御されているが、詳細は必ずしも明らかでない。これまで、我々はリン酸化やユビキチン化を介した細胞選択的なシグナル伝達が腎臓内RAA系の制御に重要な役割を果たす可能性を示してきた (Shibata et al. Cell Metab 2013 and PNAS 2014)。本研究はこれらのシグナル伝達機構の詳細な解析と、CKDの進展因子としての腎臓内RAA系の病的活性化の役割解明をその主目的としている。
アルドステロンの受容体であるmineralocorticoid receptor (MR)の作用はリガンド結合領域のリン酸化によって細胞特異的に制御されているが、我々はこの機構の病的役割について様々なモデルを用いて検討をすすめ、血清カリウム濃度の低下に伴ってMRの脱リン酸化が誘導され、腎臓のアルドステロンに対する感受性が亢進することを見出している。その病的意義について今後更なる検討を重ねる予定である。
また、当該機構を担う責任キナーゼを同定するためにrecombinant kinaseを用いた包括的スクリーニングを行い、200のセリン・スレオニンキナーゼの中から候補キナーゼの選定を行った。現在、詳細な生化学的解析を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
病態モデルでのMRリン酸化の役割解明やキナーゼ同定の進捗など、研究はおおむね順調と考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
MRリン酸化の生理的意義の確立のため、恒常的非リン酸化 MRノックインマウス(恒常的脱リン酸化モデル)の作成を計画している。
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