翻訳後修飾による腎臓内シグナル伝達機構の解明と慢性腎臓病治療への展開

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04837
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 柴田 茂 帝京大学, 医学部, 教授 (60508068)
• 研究分担者: 藤田 敏郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 名誉教授 (10114125) ; 内田 俊也 帝京大学, 医学部, 教授 (50151882)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 翻訳後修飾 / 膜輸送体 / 高血圧 / 慢性腎臓病

研究実績の概要

腎臓は異なる機能を有する多様な細胞から構成されており、それぞれの細胞の独自の機能が相互に連関することで腎臓としての適切な応答が誘導されている。我々はこれまで、翻訳後修飾を介した細胞選択的なシグナル伝達が腎臓内でレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAA系）の作用を修飾し、腎臓の機能発現に重要な役割を果たすことを示してきた。本研究では、これまでの成果に基づき、ミネラロコルチコイド受容体(MR)の局所制御機構とその生理的意義の詳細解明、ユビキチンリガーゼ構成分子KLHL3を介するシグナル伝達機構の解明、さらにはこれらのメカニズムの腎疾患における病的役割の解明を目指して検討を進めている。
これまでの検討にて、遠位尿細管細胞においてはprotein kinase CがユビキチンリガーゼKLHL3のリン酸化を誘導し、その活性を修飾することでNa-Cl共輸送体(NCC)の機能を制御することが分かっている。当該機構の病態への関与について検討を進めた結果、肥満糖尿病において本機構の異常が惹起されていることを見出した。また、集合管間在細胞においてはオテンシンIIシグナルがMRの脱リン酸化を促し、MRのリガンド結合能を可逆的に制御している。このメカニズムの詳細を明らかにするため、197のrecombinant kinase panelを用いたスクリーニングアッセイを行った結果、アンジオテンシンIIの下流にてmTOR-ULK1系がMRのリン酸化に関与していることを明らかにした(Cell Reports 2018)。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Rockefeller University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Rockefeller University
• [雑誌論文] Electrolyte transport in the renal collecting duct and its regulation by the renin-angiotensin-aldosterone system (2019)
  • 著者名/発表者名: Osamu Yamazaki, Kenichi Ishizawa, Daigoro Hirohama, Toshiro Fujita, Shigeru Shibata
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 133 ページ: 75～82
  • DOI: 10.1042/CS20180194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphate binding by sucroferric oxyhydroxide ameliorates renal injury in the remnant kidney model (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Nemoto, Takanori Kumagai, Kenichi Ishizawa, Yutaka Miura, Takeshi Shiraishi, Chikayuki Morimoto, Kazuhiro Sakai, Hiroki Omizo, Osamu Yamazaki, Yoshifuru Tamura, Yoshihide Fujigaki, Hiroshi Kawachi, Makoto Kuro-o Makoto, Shunya Uchida, Shigeru Shibata
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 1732
  • DOI: 10.1038/s41598-018-38389-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【腎臓学 この一年の進歩】 集合管の生理学と水電解質調節の新知見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴田 茂
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 61 ページ: 7-10
• [雑誌論文] ULK1 Phosphorylates and Regulates Mineralocorticoid Receptor (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Shibata, Kenichi Ishizawa, Qin Wang, Ning Xu Ning, Toshiro Fujita, Shunya Uchida, Richard P Lifton
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 24 ページ: 569～576
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.06.072
  • 査読あり
• [学会発表] Dysregulation of the ubiquitin ligase component kelch-like 3 causes Na-Cl cotransporter activation and salt retention in obese diabetic mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Ishizawa
  • 学会等名: Annual meetings of the American Society of Nephrology
• [学会発表] Changes in extracellular potassium levels modulate the function of ubiquitin ligase Kelch-like 3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Jinping Li, Wataru Fujii, Ken-ichi Ishizawa, Qin Wang, Ning Xu, Yoshihide Fujigaki, Shunya Uchida, Shigeru Shibata
  • 学会等名: International Society of Hypertension 2018
• [学会発表] Kelch-like 3 dephosphorylation by calcineurin as a mechanism regulating Na-Cl cotransporter (2018)
  • 著者名/発表者名: Qin Wang
  • 学会等名: AHA/ASH Joint Hypertension Sessions 2018
• [学会発表] 食塩感受性高血圧における腎臓の役割：これまでの研究と最新の知見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柴田 茂
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Pendrinの血圧・電解質代謝調節作用に関する役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 広浜大五郎
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 肥満糖尿病の病態におけるKLHL3リン酸化異常の関与の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石澤健一
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] カルシニューリンはユビキチンリガーゼKelch-like 3を脱リン酸化し、その機能を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 王 琴
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] ユビキチンリガーゼ構成分子KLHL3の機能調節における細胞外カリウム濃度の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石澤健一
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会総会