FAPの次世代型複合的免疫療法によるアミロイド掃討作戦

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04841
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 安東 由喜雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20253742)
• 研究分担者: 池田 徳典 熊本大学, 医学部附属病院, 病院教員 (00613530) ; 植田 光晴 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (60452885) ; 三隅 洋平 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (80625781) ; 大林 光念 熊本大学, 大学院生命科学研究部(保), 教授 (90361899) ; 山下 太郎 熊本大学, 医学部附属病院, 特任教授 (90381003)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 神経科学 / 家族性アミロイドニューロパチ― / トランスサイレチン / 抗体治療 / 免疫療法 / ips細胞 / 神経分子病態学

研究実績の概要

本年度はまとめの年と位置づけ、家族性アミロイドポリニューロパチー (FAP)の複合的治療研究の集大成を行った。TTRの81-127のC末端のフラグメントが中性条件下でアミロイドを形成することが判明したので、ハイ・スループットのアッセー系を確立し、cell base assayなどを用い研究を推進した。解析の結果、TTR115-124、TTR89-97抗体が有効にTTR アミロイド形成を有効に押さえることが判明した。治療効果の向上を目指して、TTRがアミロイド形成する過程の各段階の分子を標的とし、抗体療法にiPS細胞由来マクロファージによる細胞療法を加えたin vitroでアミロイド消去能を検証したところ、その効果が増強した。「複合的な抗アミロイド免疫療法」が確立できつつあると考える。本プロジェクトは、アメリカのベンチャー企業、Prothena社との共同研究のもとPhase I studyに入っており、今後実用化に向けて本プロジェクトを推進する予定である。 TTR115-124、TTR89-97抗体のどちらに絞るかは今後更に検討する必要がある。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Prothena Biosciences(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Prothena Biosciences
• [雑誌論文] Therapeutic Potential of Polyamidoamine Dendrimer for Amyloidogenic Transthyretin Amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Ueda M, Higashi T, Anno T, Fujisawa K, Motoyama K, Mizuguchi M, Ando Y, Jono H, Arima H.
  • 雑誌名: ACS Chemical Neuroscience 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1021/acschemneuro.9b00059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apolipoprotein E and clusterin inhibit the early phase of amyloid-β aggregation in an in vitro model of cerebral amyloid angiopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Hasegawa K, Nomura R, Arishima H, Kikuta K, Yamashita T, Inoue Y, Ueda M, Ando Y, Wilson MR, Hamano T, Nakamoto Y, Naiki H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 7 ページ: 12
  • DOI: 10.1186/s40478-019-0662-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Accumulation of Heparan Sulfate S-Domains in Kidney Transthyretin Deposits Accelerates Fibril Formation and Promotes Cytotoxicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Kameyama H, Uchimura K, Yamashita T, Kuwabara K, Mizuguchi M, Hung SC, Okuhira K, Masuda T, Kosugi T, Ohgita T, Saito H, Ando Y, Nishitsuji K.
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 189 ページ: 308～319
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.09.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transthyretin Stabilizer Is Associated With Expanding Apical Sparing Area and Improving Global Cardiac Function in a Patient With Wild-Type Cardiac Amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Ikeda N, Maurer MS, Ando Y, Tanno K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 ページ: 690～690
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0612
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【遺伝性心血管疾患のすべて】心筋疾患 心アミロイドーシス (2019)
  • 著者名/発表者名: 三隅洋平，安東由喜雄
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 268 ページ: 737-742
• [雑誌論文] siRNAを用いた核酸医薬品の開発状況 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三隅洋平, 安東由喜雄
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 45 ページ: 17-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extreme Adhesion Activity of Amyloid Fibrils Induces Subcutaneous Insulin Resistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Misumi Y, Nomura T, Oka W, Isoguchi A, Kanenawa K, Masuda T, Inoue Y, Ando Y, Ueda M.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 68 ページ: 609～616
  • DOI: 10.2337/db18-0846
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-Val30Met mutation, septal hypertrophy, and cardiac denervation in patients with mutant transthyretin amyloidosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa K, Takashio S, Marume K, Yamamoto M, Hanatani S, Yamamoto E, Sakamoto K, Izumiya Y, Kaikita K, Oda S, Utsunomiya D, Shiraishi S, Ueda M, Yamashita T, Yamashita Y, Ando Y, Tsujita K.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 6 ページ: 122～130
  • DOI: 10.1002/ehf2.12361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel age-related venous amyloidosis derived from EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tasaki M, Ueda M, Hoshii Y, Mizukami M, Matsumoto S, Nakamura M, Yamashita T, Ueda A, Misumi Y, Masuda T, Inoue Y, Torikai T, Nomura T, Tsuda Y, Kanenawa K, Isoguchi A, Okada M, Matsui H, Obayashi K, Ando Y.
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 247 ページ: 444～455
  • DOI: 10.1002/path.5203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hereditary cardiac amyloidosis associated with Pro24Ser transthyretin mutation: a case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Hashimoto T, Kawamura S, Hiroe M, Yamashita T, Ando Y, Yokochi T.
  • 雑誌名: Journal of Medical Case Reports 巻: 12 ページ: 370
  • DOI: 10.1186/s13256-018-1931-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of transgenic Caenorhabditis elegans expressing human transthyretin as a model for drug screening (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Y, Yamanaka K, Toyoshima R, Ueda M, Masuda T, Misumi Y, Ogura T, Ando Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 17884
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36357-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Origin of sporadic late-onset hereditary ATTR Val30Met amyloidosis in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda M, Yamashita T, Misumi Y, Masuda T, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 25 ページ: 143～147
  • DOI: 10.1080/13506129.2018.1531842
  • 査読あり
• [雑誌論文] Teaching NeuroImages: Morphology of lumbosacral dorsal root ganglia and plexus in hereditary transthyretin amyloidosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Ueda M, Kitajima M, Morita K, Misumi Y, Yamashita T, Obayashi K, Yamashita Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 91 ページ: e1834～e1835
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000006474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First Nationwide Survey of 199 Patients with Amyloid A Amyloidosis in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuda Y, Yamada T, Ueda M, Ando Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 ページ: 3351～3355
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1099-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases of late onset familial amyloid polyneuropathy with a Glu61Lys transthyretin variant (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Tadokoro K, Ohta Y, Sato K, Takemoto M, Hishikawa N, Yamashita T, Yamashita T, Ando Y, Abe K.
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 390 ページ: 22～25
  • DOI: 10.1016/j.jns.2018.04.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unwanted road to anaemia in transthyretin familial amyloid polyneuropathy may continue irrespective of tafamidis treatment (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Masuda T, Ueda M, Yamashita T, Misumi Y, Shinriki S, Ando Y.
  • 雑誌名: Annals of Clinical Biochemistry: International Journal of Laboratory Medicine 巻: 55 ページ: 571～575
  • DOI: 10.1177/0004563218754587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late iodine enhancement and myocardial extracellular volume quantification in cardiac amyloidosis by using dual-energy cardiac computed tomography performed on a dual-layer spectral detector scanner (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Nakaura T, Utsunomiya D, Hirakawa K, Takashio S, Izumiya Y, Tsujita K, Hata H, Ando Y, Yamashita Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 25 ページ: 137～138
  • DOI: 10.1080/13506129.2018.1424625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of Single-Photon Emission Computed Tomography/Computed Tomography Fusion Imaging With ^{99 m}Tc-Pyrophosphate Scintigraphy in the Assessment of Cardiac Transthyretin Amyloidosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda N, Shiraishi S, Oda S, Ogasawara K, Sakamoto F, Tomiguchi S, Fujisue K, Takashio S, Izumiya Y, Tsujita K, Ando Y, Yamashita Y.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 ページ: 1970～1971
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multicentre cross-sectional study for bone-articular lesions associated with dialysis related amyloidosis in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishi S, Hoshino J, Yamamoto S, Goto S, Fujii H, Ubara Y, Motomiya Y, Morita H, Takaichi K, Yamagata K, Shigematsu T, Ueda M, Ando Y.
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 23 ページ: 640～645
  • DOI: 10.1111/nep.13077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic utility of cardiac troponin T level in patients with cardiac amyloidosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashio S, Yamamuro M, Izumiya Y, Hirakawa K, Marume K, Yamamoto M, Ueda M, Yamashita T, Ishibashi-Ueda H, Yasuda S, Ogawa H, Ando Y, Anzai T, Tsujita K.
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 5 ページ: 27～35
  • DOI: 10.1002/ehf2.12203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selection of DNA Aptamer That Blocks the Fibrillogenesis of a Proteolytic Amyloidogenic Fragment of β2m (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa K, Higashimoto Y, Ando Y, Motomiya Y.
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 巻: 22 ページ: 61～66
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12591
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro and in vivo siRNA delivery to hepatocyte utilizing ternary complexation of lactosylated dendrimer/cyclodextrin conjugates, siRNA and low-molecular-weight sacran (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Higashi T, Motoyama K, Jono H, Ando Y, Arima H.
  • 雑誌名: International Journal of Biological Macromolecules 巻: 107 ページ: 1113～1121
  • DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2017.09.085
  • 査読あり
• [雑誌論文] First nationwide survey on systemic wild-type ATTR amyloidosis in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Sekijima Y, Yazaki M, Ueda M, Koike H, Yamada M, Ando Y.
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 25 ページ: 8～10
  • DOI: 10.1080/13506129.2017.1409706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and clinical characteristics of hereditary transthyretin amyloidosis in endemic and non-endemic areas: experience from a single-referral center in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Ueda M, Misumi Y, Masuda T, Nomura T, Tasaki M, Takamatsu K, Sasada K, Obayashi K, Matsui H, Ando Y.
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 265 ページ: 134～140
  • DOI: 10.1007/s00415-017-8640-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nationwide Survey of 741 Patients with Systemic Amyloid Light-chain Amyloidosis in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki C, Hata H, Iida S, Ueda M, Katoh N, Sekijima Y, Ikeda S, Yazaki M, Fukushima W, Ando Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 ページ: 181～187
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9206-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 手根管症候群に潜む疾患の鑑別と治療 TTR-FAP:トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下太郎, 植田光晴, 安東由喜雄
  • 雑誌名: 末梢神経 巻: 29 ページ: 224-231
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経アミロイドーシスのすべて 2017年診療ガイドライン (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章, 安東由喜雄
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 35 ページ: 174-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] 家族性アミロイドポリニューロパチーと自律神経障害 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増田曜章, 安東由喜雄
  • 雑誌名: 自律神経 巻: 55 ページ: 81-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] アミロイドーシスの最近の知見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下太郎, 安東由喜雄
  • 雑誌名: 皮膚病診療 巻: 40 ページ: 1086-1092
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝性ニューロパチー 家族性アミロイドポリニューロパチー (2018)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴, 安東由喜雄
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 36 ページ: 1075-1079
  • 査読あり
• [雑誌論文] トランスサイレチンフラグメントのアミロイド形成および細胞毒性の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植田光晴, 三隅洋平, 増田曜章, 津田幸元, 井上泰輝, 野村隼也, 山下太郎, 安東由喜雄
  • 雑誌名: 末梢神経 巻: 29 ページ: 42-49
  • 査読あり
• [雑誌論文] 主要疾患としびれ感、その対応 アミロイドニューロパチー (2018)
  • 著者名/発表者名: 三隅洋平, 安東由喜雄
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 36 ページ: 464-466
  • 査読あり
• [学会発表] 循環器症状を伴う末梢神経障害疾患 TTR-FAPを見逃さない (2019)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会ファイアサイドセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイドーシスのすべて－2017年診療ガイドライン (2018)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 日本神経学会
• [学会発表] 治す神経難病の実践 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 第45回メトロポリタンニューロサイエンスクラブ(MNC)
  • 招待講演
• [学会発表] 治す神経難病の実践-アミロイドニューロパチー (2018)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 第４回Nagoya Neurology Forum
  • 招待講演
• [学会発表] 見逃してはいけない日常診療に潜むアミロイーシス ～Red-flagによるTTR-FAP鑑別診断～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 第36回日本神経治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイドーシスが引き起こす様々なニューロパチーの最新の知見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安東由喜雄
  • 学会等名: 第224回日本神経学会九州地方会