遺伝性パーキンソン病における脂質組成の分析及び組成変化が及ぼす病態への関与

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04842
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80218510)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / 脂質代謝 / オートファジー / GBA / PLA2G6

研究実績の概要

家族性パーキンソン病（FPD）の病態解析からミトコンドリア機能異常、lysosome異常、NBIAで認められる鉄のホメオスターシスの破綻がパーキンソン病(PD)のレビー小体形成とドパミン神経細胞死に密接に関わっていることが示唆されている。本研究課題は In vitroとIn vivoのモデルを用いて、そのメカニズムを明らかにする。モデルに関しては、ノックアウトマウスやTg-マウス、ショウジョウバエモデル、そして患者由来iPSを使って病態を明らかにする。更にゴーシェ病(GBA)やPLA2G6でPDを発症した患者の剖検脳を使い脂質組成の分析を行っている。
また平成27年度に優性遺伝性FPDの新規遺伝子CHCHD2を同定し、ミトコンドリアに局在していることを解明した。ミトコンドリアに関与する遺伝子CHCHD2の機能解析も併せて行いつつ、lysosome、鉄代謝の経路に関わる遺伝子産物の機能解析から封入体形成メカニズムや選択的ドパミン細胞死のメカニズムの解析を継続して推進している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

遺伝子改変マウス及びショウジョウバエを使った解析については、既に一部のノックアウトマウスの作成、ノックアウトショウジョウバエは作成済みであり、解析を始めている。特にノックアウトショウジョウバエでは、イノシトールリン脂質代謝に異常が認められており、インスリン－IGFシグナルが活性化することが分かっており、同様に膜の脂質組成の変化が予想される。
また新規原因遺伝子CHCHD2の遺伝子改変マウスはその詳細な解析を行っている状況である。

今後の研究の推進方策

遺伝子改変マウス及びショウジョウバエを使った解析：ショウジョウバエモデルを使い、脂質組成の解析を行い、食餌に責任脂質組成の脂肪酸を加えることで表現型の改善が見られるかを検討する。同様に遺伝子改変マウスでも、脂質組成の変化の有無を検討する。
In vitro系：ミトコンドリアに関与する遺伝子CHCHD2の機能解析も併せて行いつつ、封入体の構成成分であるSNCAとparkinの相互作用について患者由来iPSを用いて検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Functional Neurons Generated from T Cell-Derived Induced Pluripotent Stem Cells for Neurological Disease Modeling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Fujimori K, Andoh-Noda T, Ando T, Kuzumaki N, Toyoshima M, Tada H, Imaizumi K, Ishikawa M, Yamaguchi R, Isoda M, Zhou Z, Sato S, Kobayashi T, Ohtaka M, Nishimura K, Kurosawa H, Yoshikawa T, Takahashi T, Nakanishi M, Ohyama M, Hattori N, Akamatsu W, Okano H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 6 ページ: 422-35.
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.01.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Movement disorders: advances in 2015. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori N.
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 巻: 15 ページ: 8-9.
  • DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00362-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 巻: １４ ページ: 274-82
  • DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70266-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variants associated with Gaucher disease in multiple system atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsui J, Matsukawa T, Sasaki H, Dueml;rr A, Brice A, Takashima H, Kikuchi A, Aoki M, Ahsan B, Iwata A, Goto J, Momose Y, Kakita A, Yamada M, Nishizawa M, Sobue G, Mizusawa H, Kanai K, Hattori T, Kuwabara S, Arai K, Koyano S, Kuroiwa Y, Hasegawa K, Yuasa T, Yasui K, Nakashima K, Kaji R, Hattori N, Tsuji S, et al.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 2 ページ: 417-26.
  • DOI: 10.1002/acn3.185.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 36 ページ: 2004.e9-e15.
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Parkinson's Disease-Associated Protein Kinase LRRK2 Modulates Notch Signaling through the Endosomal Pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Kobayashi Y, Inoshita T, Meng H, Arano T, Uemura K, Asano T, Yoshimi K, Zhang CL, Matsumoto G, Ohtsuka T, Kageyama R, Kiyonari H, Shioi G, Nukina N, Hattori N, Takahashi R.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 11 ページ: e1005503
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005503. eCollection 2015 Sep.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and characterization of novel conformation-specific monoclonal antibodies for α-synuclein pathology. (2015)
  • 著者名/発表者名: Vaikath NN, Majbour NK, Paleologou KE, Ardah MT, van Dam E, van de Berg WD, Forrest SL, Parkkinen L, Gai WP, Hattori N, Takanashi M, Lee SJ, Mann DM, Imai Y, Halliday GM, Li JY, El-Agnaf OM.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 巻: 79 ページ: :81-99
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2015.04.009.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial targeting sequence variants of the CHCHD2 gene are a risk for Lewy body disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogaki K, Koga S, Heckman MG, Fiesel FC, Ando M, Labbe C, Lorenzo-Betancor O, Moussaud-Lamodiere EL, Soto-Ortolaza AI, Walton RL, Strongosky AJ, Uitti RJ, McCarthy A, Lynch T, Siuda J, Nishioka K, Funayama M, Hattori N, Wszolek ZK, Dickson DW, Ross OA. et al.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 85 ページ: 2016-25
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000002170.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ショウジョウバエ分子遺伝学を利用した遺伝性パーキンソン病へのアプローチ ワークショップ 神経変性疾患の原因を遺伝子レベルからアプローチする (2015)
  • 著者名/発表者名: 今居 譲
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] PINK1-Parkinシグナルによるミトコンドリアの品質管理機構、ワークショップ フォスタグ技術による神経科学へのアプローチ - タンパク質リン酸化研究の新潮流 - (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴 佳保里、今居 譲、服部信孝
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] CHCHD2は家族性パーキンソン病の新規原因遺伝子である (2015)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学、服部 信孝
  • 学会等名: 第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 品川プリンスホテル、東京
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-17
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖遺伝子改変マウスにおけるMPTP感受性の検討（ポスター） (2015)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学、服部 信孝
  • 学会等名: 第9回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 品川プリンスホテル、東京
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-17
• [学会発表] オートファジー欠損マウスにおける封入体形成機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤栄人、服部信孝．
  • 学会等名: 文科省科研費補助金「新学術領域研究」 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻、平成27年度夏のワークショップ
  • 発表場所: 軽井沢プリンスホテルウエスト、軽井沢
  • 年月日: 2015-09-25 – 2015-09-26
• [学会発表] Parkinson's disease-associated proteins Vps35 and LRRK2 regulate synaptic vesicle dynamics, Oral Session (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoshita T, Hosaka Y, Imai Y, Hattori N.
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター
  • 年月日: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [学会発表] Mutations of a mitochondrial protein CHCHD2 in Drosophila lead to Parkinson’s disease-like phenotypes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Meng H, Yamashita C, Shiba-Fukushima K, Hattori N, Imai Y.
  • 学会等名: Cell Symposia, Multifaceted Mitochondria,
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-07-19 – 2015-07-21
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of mitochondrial division and mitophagy by syntaxin 17. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arasaki K, Sugo M, Hirota N, Dohmae N, Ortiz-Sandoval C, Simmen T, Imai Y, Hattori N, Tagaya M
  • 学会等名: Cell Symposia, Multifaceted Mitochondria
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-07-19 – 2015-07-21
  • 国際学会
• [学会発表] Circadian rhythm analysis in a Drosophila model of Parkinson's syndrome、ポスター(英語) (2015)
  • 著者名/発表者名: 穂坂 有加、今居 譲、服部 信孝
  • 学会等名: 第56回日本神経学会総会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ、新潟市
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-23
• [学会発表] Parkinson's disease-associated mutations of PLA2G6 alters the membrane dynamics、英語 ポスター (2015)
  • 著者名/発表者名: 森 聡生、王子 悠、奥住 文美、波田野 琢、今居 譲、久保 紳一郎、服部 信孝．
  • 学会等名: 第56回日本神経学会総会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ、新潟市
  • 年月日: 2015-05-20 – 2015-05-20
• [図書] ７．大脳変性疾患、II 錐体外路系疾患、1～9、臨床神経内科学 （監修；平山惠造、編集；廣瀬源二郎、田代邦雄、葛原茂樹) (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部信孝
  • 総ページ数: 406-441(968)
  • 出版者: 南山堂、東京