リソソーム機能によるオートファジー調節機構の解明とそれに基づくPD治療薬開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04843
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 斉木 臣二 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00339996)
• 研究分担者: 住吉 克彦 常磐大学, 人間科学部, 准教授 (10445471) ; 福原 武志 順天堂大学, 医学部, その他 (20359673) ; 笹澤 有紀子 順天堂大学, 医学部, 学振特別研究員(RPD) (20594922) ; 古屋 徳彦 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50401188) ; 井本 正哉 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (60213253) ; 赤松 和土 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (60338184) ; 石川 景一 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (90733973)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / オートファジー / リソソーム

研究実績の概要

パーキンソン病（PD）は異常蛋白貯留に伴うLewy小体形成・進行性の神経細胞死を特徴とし、現在でも発症機序は解明されておらず治療法も対症療法に留まる。PDは超高齢化が進む我が国で患者人口が増大しており、根本的に症状進行抑制・予防を実現しうる薬剤開発が保健医療・介護福祉の点から重要視されている。本研究の目的は研究代表者らが既存薬ライブラリースクリーニングから既に同定済みのオートファジー促進作用を持つヒット化合物群（30以上）の中から、リソソーム核周囲集積によるオートファジー促進作用による異常蛋白分解促進作用/細胞死抑制作用を持つ化合物を同定し、in vivoモデル/iPS細胞由来モデルを用いて薬効薬理作用を評価・確認し、創薬シーズを決定し毒性試験・臨床応用に繋げることである。
まず1次ヒット化合物群（30以上）をSH-SY5Y細胞に添加し、LysoTrackerにてリソソーム分布をモニタリングすることにより、リソソームを核周囲に集積させる化合物特定を試みたが、本作用をもつ化合物は同定できなかった。そのため、PD患者血漿にて特異的に変化する化合物から、上記のオートファジー誘導作用を持つ化合物を検討した。PD血漿ではポリアミン代謝が変化していることを確認し、その中でspermidineが既報告にもあるようにオートファジーを誘導した。その薬理作用として、リソソームが核周囲に集積すると共にmTORC1阻害作用を持つことを確認した。本化合物の薬理作用をマウスにて検証している。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of autophagy in dopaminergic neurons causes Lewy pathology and motor dysfunction in aged mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Shigeto、Uchihara Toshiki、Fukuda Takahiro、Noda Sachiko、Kondo Hiromi、Saiki Shinji、Komatsu Masaaki、Uchiyama Yasuo、Tanaka Keiji、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 2813
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21325-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum caffeine and metabolites are reliable biomarkers of early Parkinson’s disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Fujimaki M, Saiki S*, Li Y, Kaga N, Taka H, Hatano T, Ishikawa KI, Oji Y, Mori A, Okuzumi A, Koinuma T, Ueno SI, Imamichi Y, Ueno T, Miura Y, Funayama M, Hattori N
  • 雑誌名: Neurology 巻: 9 ページ: e1-e8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased long-chain acylcarnitines from insufficient β-oxidation as potential early diagnostic markers for Parkinson’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Saiki Shinji、Hatano Taku、Fujimaki Motoki、Ishikawa Kei-Ichi、Mori Akio、Oji Yutaka、Okuzumi Ayami、Fukuhara Takeshi、Koinuma Takahiro、Imamichi Yoko、Nagumo Miho、Furuya Norihiko、Nojiri Shuko、Amo Taku、Yamashiro Kazuo、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 7328
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06767-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Novel autophagy inducers against Parkinson Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinji Saiki
  • 学会等名: The 8th International Symposium on Autophagy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolomics and Parkinson’s disease and related disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinji Saiki
  • 学会等名: Takamatsu International Symposium for PD and MD in Tokyo
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of plasma metabolite biomarker for Parkinson’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinji Saiki
  • 学会等名: RIKEN Young Researcher Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 化合物による治療探索研究・オートファジー関連研究
  • URL: http://www.juntendo-neurology.com/pdf/saiki2015.pdf
• [産業財産権] パーキンソン病の重症度判定方法 (2016)
  • 発明者名: 斉木臣二 他
  • 権利者名: 斉木臣二 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-210465