| 研究課題/領域番号 |
15H04848
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
小川 渉 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40294219)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 骨格筋 / 運動 / エネルギー消費 |
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| 研究実績の概要 |
ＰＧＣ１αの新規アイソフォームであるＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの発現誘導におけるβアドレナリン刺激の重要性につき検討した。培養細胞レベルでβアドレナリン刺激がＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの内因性の遺伝子発現及び遺伝子プロモローター活性化を顕著に刺激し、個体レベルでもβアドレナリン刺激は既知ＰＧＣ１αの発現を誘導することなく、ＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの発現を特異的に刺激した。また、高脂肪食飼育マウスまたはdb/dbマウスの骨格筋ではＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの発現誘導が低下し、これらの肥満モデルマウスではβ２アドレナリン受容体の遺伝子発現が特異的に低下することが明らかとなり、これがＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの発現低下の原因と考えられた。培養細胞では脂肪酸処理によりβアドレナリン刺激によるＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの発現誘導が低下し、個体レベルでは脂肪酸の低下により、ＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの発現減弱が回復した。また、骨格筋特異的βアドレナリン受容体欠損マウスを作成したところ、このマウスはＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αの発現誘導が減弱しており、これにより、βアドレナリン刺激はＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの発現誘導に必須の要因であることが明らかとなった。また、ＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの遺伝子欠損マウスにおいて、安静時及び運動時の種々の遺伝子発現を検討したところ、転写因子KLF15の発現が健常マウスでは運動時に増強するが、ＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの遺伝子欠損マウスでは運動による発現増強が減弱することが明らかとなった。KLF15のＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの下流のエフェクターとしての機能を明らかとするため、骨格筋特異的KLF15欠損マウスを樹立した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
予定通りに、ＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの発現制御におけるβアドレナリン刺激による重要性を明らかとでき、骨格筋特異的β２アドレナリン受容体欠損マウスの作成と一部の解析を行った。また、KLF15のＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの下流のエフェクターとしての機能解析のため、予定通り骨格筋特異的KLF15欠損マウスを作成することができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、ＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの生理的機能の発現には、βアドレナリン刺激による発現増強が重要であるという仮説を検証するため、骨格筋特異的的β２アドレナリン受容体欠損マウスの代謝変化について詳細な解析を行う。また、ＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αcの下流委のエフェクター分子としてのKLF15の機能を明らかとするため、骨格筋特異的KLF15欠損マウスの代謝変化について、特にＰＧＣ１αb及びＰＧＣ１αc特異的欠損マウスとの代謝変化の類似性の面から解析を行う。
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