ヒストンアセチル化酵素KAT2Aによるエネルギー代謝調節機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04851
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 松本 道宏 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所 糖尿病研究センター 分子代謝制御研究部, 部長 (90467663)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 代謝調節 / 転写 / 酵素 / エピゲノム修飾 / 肥満 / 糖尿病 / 肝臓 / 脂肪組織

研究実績の概要

本研究は、肝臓・脂肪組織においてアセチル化酵素KAT2Aがエネルギー代謝調節に果たす生理的役割と肥満症や糖尿病の病態における関与を明らかにすることを目指した。肝臓では糖新生・脂肪酸酸化などの絶食応答、白色脂肪細胞では脂肪蓄積・アディポカイン産生や寒冷暴露時のベージュ細胞の誘導、褐色脂肪細胞では熱産生・エネルギー消費との関連に焦点を合わせて解析を行った。
脂肪細胞特異的KAT2A欠損(ad2AKO)マウスは、軽度の耐糖能の悪化と皮下脂肪組織におけるUCP-1の発現低下を呈し、UCP-1の発現抑制による熱産生の低下が耐糖能障害の一因となる可能性がこれまでの解析から示唆された。本年度はKAT2AによるUCP-1の発現制御機構の解析を行った。ad2AKOマウスから調整したベージュ細胞においてUCP-1の発現・プロモーター領域のエピゲノム修飾を検討したところ、対照細胞と比べ差を認めなかった。急性の発現抑制ではUCP-1の発現は低下したことから、in vitroでの慢性的なKAT2Aの機能抑制ではin vivoの変化は再現できないことが示唆された。KAT2AのパラログであるKAT2Bによる代償機転が働いている可能性があり、KAT2A/2B二重欠損ベージュ細胞を作製しその検証に着手した。
これまでの検討から、肝臓におけるKAT2Aの慢性的欠損は代謝表現型を呈さないこと、急性の欠損では肝糖新生が抑制され血糖値が低下することが示された。肝細胞においてもKAT2Aの欠損をKAT2Bが代償している可能性があり、本年度は全身性KAT2B欠損・肝臓特異的KAT2A欠損マウスを用いた個体レベルでの解析およびKAT2A/2B 2重欠損初代培養肝細胞を用いた細胞レベルでの代謝解析に着手した。肝臓特異的KAT2A/2B二重欠損マウスは代謝異常を示さず、他のアセチル化酵素による代償が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Sirt2 facilitates hepatic glucose uptake by deacetylating glucokinase regulatory protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Sirt2 facilitates hepatic glucose uptake by deacetylating glucokinase regulatory protein. Watanabe H, Inaba Y, Kimura K, Matsumoto M, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 ページ: 30
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02537-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD206+ M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nawaz A, Aminuddin A, Kado T, Takikawa A, Yamamoto S, Tsuneyama K, Igarashi Y, Ikutani M, Nishida Y, Nagai Y, Takatsu K, Imura J, Sasahara M, Okazaki Y, Ueki K, Okamura T, Tokuyama K, Ando A, Matsumoto M, Mori H, Nakagawa T, Kobayashi N, Saeki K, Usui I, Fujisaka S, Tobe K.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 ページ: 286
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00231-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circadian clock regulates hepatic polyploidy by modulating Mkp1-Erk1/2 signaling pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chao HW, Doi M, Fustin JM, Chen H, Murase K, Maeda Y, Hayashi H, Tanaka R, Sugawa M, Mizukuchi N, Yamaguchi Y, Yasunaga JI, Matsuoka M, Sakai M, Matsumoto M, Hamada S, Okamura H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 ページ: 2238
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02207-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪組織量制御における転写コレギュレーターCITED2の役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 (ConBio2017)
  • 招待講演
• [学会発表] 新規転写調節モジュールを介した肝糖新生制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏、酒井真志人、満島勝
  • 学会等名: 第4回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] 絶食応答性キナーゼDYRK1Bによる肝代謝調節機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 満島勝，松本道宏
  • 学会等名: 自然科学研究機構 生理学研究所研究会
• [学会発表] 肝臓における血糖調節の分子機構の解明~糖尿病創薬標的の同定をめざして~ (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 学会等名: 第8回糖尿病トランスレーショナルリサーチ研究会
  • 招待講演
• [学会発表] DYRK1Bによる肝糖新生制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 満島勝、酒井真志人、松本雅記、飯田智、長沼孝雄、矢野宏行、松川隼也、高橋経太、春日雅人、松本道宏
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 (ConBio2017)
• [学会発表] メタボリックシンドローム関連キナーDyrk1Bによる肝糖新生制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本道宏
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 絶食応答性プロリン水酸化酵素による糖代謝・炎症制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢野宏行，長沼孝雄，酒井真志人，飯田智，満島勝，高峰英，八木孝，南史朗，春日雅人，松本道宏
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Dyrk1B による肝糖新生制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 満島勝，酒井真志人，八木孝，矢野宏行，長沼孝雄，飯田智，春日雅人，松本道宏
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] DYRK1Bによる肝糖新生制御機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 満島勝，酒井真志人，松本雅記，八木孝，飯田智，長沼孝雄，矢野宏行，高峰英，春日雅人，松本道宏
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会