骨髄異形成性症候群（MDS）病態の統合的解明に向けて

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04855
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 北村 俊雄 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: エピジェネティクス / 骨髄異形性症候群

研究実績の概要

骨髄異形性症候群（MDS）には100種類以上の遺伝子変異が報告されており、発症機序は不明である。本研究の目的はエピジェネティクス関与する分子（ASXL1とEZH2）の変異によるマウスモデルを樹立して、発症機序の一端を明らかにした。
EZH2はヒストンH3K27のメチレースであるが、酵素活性を欠くEZH2-dSETを発現した骨髄細胞の移植でマウスにMDS様の疾患が発症した。このMDS細胞ではHoxA9の脱抑制は認められなかったが、ABCポンプファミリーの幾つかの発現がH3K27me3の低下によって脱抑制していた。中でも造血幹細胞マーカーであるABC-G2の発現はMDS患者サンプルでも特異的に高いことが判明した。興味深いことにABC-G2過剰発現のみでMDSが発症すること、このMDS細胞のエクソソームが骨髄ストローマ細胞のオステオブラストへの分化を抑制して、このことが正常造血が著しく抑制することを明らかにした。
ヒストン修飾に関わるASXL1のC末欠失変異（ASXL1-MT）は各種ミエロイド系腫瘍に認められるが、ASXL1変異がある症例は予後が悪い。また、一見健康な高齢者に認められるクローン性造血でも高率に認められることが判明した。ASXL1-MTを過剰発現した骨髄細胞を移植したマウスではHoxA9とmiRNA125aの発現が脱抑制することによってMDSが発症することを以前報告したが、Runx1変異やSETBP1変異と組み合わせることによってMDS/AMLが発症することを明らかにした。一方、ASXL1-MTをRosa26にノックインして造血系だけに発現したマウスは１年以降に大球性の軽度貧血と好中球の軽度形態異常が認められ、前MDS状態を呈した。ChIP解析でASXL1がH3K4me3と強く相関すること、ASXL1-MTによってH3K4me3が抑制されることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] メモリアルスローンケタリング癌研究所(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: メモリアルスローンケタリング癌研究所
• [雑誌論文] ASXL1mutations gain a function (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Toshio
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 ページ: 274～275
  • DOI: 10.1182/blood-2017-12-816595
• [雑誌論文] Expression of mutant Asxl1 perturbs hematopoiesis and promotes susceptibility to leukemic transformation (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagase R, Inoue D, Pastore A, Fujino T, Hou HA, Yamasaki N, Goyama S, Saika M, Kanai A, Sera Y, Horikawa S, Ota Y, Asada S, Hayashi Y, Kawabata KC, Takeda R, Tien HF, Honda H, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 印刷中 ページ: jem.20171151
  • DOI: 10.1084/jem.20171151
• [雑誌論文] A novel ASXL1?OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Fujino T, Sheridan P, Zhang YZ, Nagase R, Horikawa S, Li Z, Matsui H, Kanai A, Saika M, Yamaguchi R, Kozuka-Hata H, Kawabata KC, Yokoyama A, Goyama S, Inaba T, Imoto S, Miyano S, Xu M, Yang FC, Oyama M, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 ページ: ー
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0083-3
• [雑誌論文] High expression of ABCG2 induced by EZH2 disruption has pivotal roles in MDS pathogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawabata K C、Hayashi Y、Inoue D、Meguro H、Sakurai H、Fukuyama T、Tanaka Y、Asada S、Fukushima T、Nagase R、Takeda R、Harada Y、Kitaura J、Goyama S、Harada H、Aburatani H、Kitamura T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32 ページ: 419～428
  • DOI: 10.1038/leu.2017.227
• [雑誌論文] The ubiquitin ligase STUB1 regulates stability and activity of RUNX1 and RUNX1?RUNX1T1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa Taishi、Takahashi Hirotaka、Shikata Shiori、Liu Xiaoxiao、Tamura Moe、Asada Shuhei、Fukushima Tsuyoshi、Fukuyama Tomofusa、Tanaka Yosuke、Sawasaki Tatsuya、Kitamura Toshio、Goyama Susumu
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 ページ: 12528～12541
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.785675
• [雑誌論文] Epigenetics in normal and malignant hematopoiesis: An overview and update 2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: Goyama Susumu、Kitamura Toshio
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 ページ: 553～562
  • DOI: 10.1111/cas.13168
• [雑誌論文] Overexpression of RUNX1 short isoform has an important role in the development of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Hiroko、Harada Yuka、Ogata Yosuke、Kagiyama Yuki、Shingai Naoki、Doki Noriko、Ohashi Kazuteru、Kitamura Toshio、Komatsu Norio、Harada Hironori
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 1 ページ: 1382～1386
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2016002725
• [学会発表] エピジェネティクス異常と造血器腫瘍発症の関係性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第27回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] クローナル造血から造血器腫瘍発症に至る分子機構の分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄異形成症候群の分子生物学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村俊雄
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Characterization of hematopoietic stem cells and progenitors using a novel mouse expressing a G0 maker (2017)
  • 著者名/発表者名: 福島剛、沖俊彦、北村俊雄
  • 学会等名: The 56th American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A p53-MDM2 Interaction Inhibitor, DS-5272, Inhibits the Development of MLL-Fusion Leukemia with the Assistance of Tumor Immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: 合山進、林康貴、劉瀟瀟、四方紫織、田中洋介、福山朋房、山﨑智、松本明子、柴田龍弘、北村俊雄
  • 学会等名: The 59th American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Mutant ASXL1 Cooperates with BAP1 to Promote Myeloid Leukemogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅田修平、合山進、井上大地、竹田玲奈、河津正人、間野博行、北村俊雄
  • 学会等名: The 59th American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The ubiquitin ligases STUB1 regulates stability and activity of RUNX1 and RUNX1-RUNX1T1 (2017)
  • 著者名/発表者名: 米澤大志、高橋宏隆、四方紫織、劉瀟瀟、浅田修平、福島剛、福山朋房、田中洋介、澤崎達也、北村俊雄、合山進
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] IMPDH阻害剤による新規白血病治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 劉瀟瀟、合山進、四方紫織、林康貴、岩村浩幸、齊藤基輝、杉浦悠毅、滝澤仁、小藤智史、壽美田一貴、佐々木敦朗、Janet Schibler、James C.Mulloy、北村俊雄
  • 学会等名: 第４０回日本分子生物学会
• [産業財産権] 変異型ASXL1のノックインマウス (2017)
  • 発明者名: 北村俊雄、井上大地、永瀬玲奈
  • 権利者名: 国立大学法人 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-063168