新規遺伝子改変Ｔ細胞による難治性白血病の治癒を目指した治療戦略

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04858
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 安川 正貴 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (60127917)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: がん免疫療法 / ADCC / 遺伝子改変T細胞 / 細胞傷害性T細胞 / 抗体療法

研究実績の概要

様々な悪性腫瘍に対して抗体療法の効果が期待されているが、その効果は限定されている。抗体療法における治療成績向上のためには、抗体のantibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)効果を上げる工夫が必要である。本研究では、CD16(FcγRⅢ)-CD3ζキメラレセプター遺伝子発現ベクターを作製し、抗体療法とCD16-CD3ζ遺伝子改変人工Ｔ細胞輸注との併用による新規がん免疫細胞療法を開発した。これまでに、抗CD20抗体との併用によるB細胞性悪性リンパ腫に対する抗腫瘍効果を確認しているが、本年度は更に対象疾患を拡大し、成人T細胞性白血病（ATL）に対する抗CCR4抗体モガムリズマブとの併用効果を検討した。その結果、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工Ｔ細胞は、モガムリズマブ存在下でATL細胞に強い抗腫瘍効果を示すことがin vitro実験系で明らかとなった。さらに免疫不全NOGマウスにATL細胞株を移植後、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工Ｔ細胞の抗腫瘍効果をin vivo実験系で検討した。その結果、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工Ｔ細胞とモガムリズマブを併用した時のみ、ATL細胞の増殖が抑制されることが明らかとなった。これらの結果から、がんに対する抗体療法は、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工Ｔ細胞の併用によってその抗腫瘍効果が著しく向上できることが示された。
さらに、本年度は新たな遺伝子改変T細胞療法の開発を開始した。HLA-A2/NY-ESO1ペプチド複合体に対する抗体を用いて、新規chimeric antigen receptor (CAR)発現ベクターを構築した。現在、HLA-A2/NY-ESO1－CART細胞の抗腫瘍効果を特に骨髄腫を対象として検討している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画どおり、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工Ｔ細胞と抗体との併用療法による抗腫瘍効果をin vitroならびにヒト腫瘍細胞移植NOGマウスのin vivo実験系で証明できた。現在、新たな発現ベクターの開発に着手しており順調に成果が得られている。また、新たな遺伝子改変T細胞療法として、HLA-A2/NY-ESO1ペプチド複合体に対するCAR-T細胞の開発に着手し、その成績が得られていることは当初の計画になかった成果である。

今後の研究の推進方策

当初の計画どおり、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工Ｔ細胞と抗体との併用療法による抗腫瘍効果を、対象疾患を拡大して検討するとともに、遺伝子改変T細胞の疲弊を阻止できる新たな発現ベクターの開発を推進する計画である。また、遺伝子改変T細胞の疲弊を抑制する新たな化合物を発見しており、そのT細胞の機能向上の確認をin vitroならびにin vivo実験系を用いて行う予定である。他方、HLA-A2/NY-ESO1ペプチド複合体に対するCAR-T細胞の骨髄腫に対する抗腫瘍効果をヒト化マウスを用いて検証する計画である。

研究成果

• [雑誌論文] Human tolerogenic dendritic cells generated with protein kinase C inhibitor are optimal for functional regulatory T cell induction (2016)
  • 著者名/発表者名: Adnan E, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 173 ページ: 96-108
  • DOI: 10.1016/j.clim.2016.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Menin plays a critical role in the regulation of the antigen-specific CD8+ T cell response upon Listeria infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 197 ページ: 4079-4089
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcriptional repressor Gfi1 plays a critical role in the development of NKT1- and NKT2-type iNKT cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka, T. Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0157395
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0157395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bach2-Batf interactions control Th2-type immune response by regulating the IL-4 amplification loop (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara M, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 ページ: 12596
  • DOI: 10.1038/ncomms12596
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functionally superior second-generation vector expressing an Aurora Kinase-A-specific T-cell receptor for anti-leukaemia adoptive immunotherapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Casey, N.P., Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0156896
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0156896
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gfi1, a transcriptional repressor, inhibits the induction of the Th1 program in activated CD4 T cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Immunology 巻: 147 ページ: 476-487
  • DOI: 10.1111/imm.12580
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of WT1 specific human CD8+ T cells from human HSCs in HLA class I Tg NOD/SCID/Il2rKO mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Najima Y, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 ページ: 722-734
  • DOI: 10.1182/blood-2014-10-604777
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of engineered T cells expressing a chimeric CD16-CD3ζ receptor to improve the clinical efficacy of mogamulizumab therapy against adult T cell leukemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Yasukawa M, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 22 ページ: 4405-4416
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2714
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Phase 1 Clinical Trial of Adoptive Immunotherapy for Acute Myelogenous Leukemia and Myelodysplastic Syndrome, Using Gene-Modified Autologous Lymphocytes Expressing WT1-Specific T-Cell Receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Tanimoto, Hiroshi Fujiwara, Isao Tawara, Masahiro Masuya, Shinichi Kageyama, Tetsuya Nishida, Makoto Murata, Seitaro Terakura, Yoshiki Akatsuka, Hiroaki Ikeda, Yoshihiro Miyahara, Ikuei Nukaya, Kazutoh Takesako, Nobuhiko Emi, Naoyuki Katayama, Hiroshi Shiku, Masaki Yasukawa
  • 学会等名: American Society of Hematology Annual Meeting 2016
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-05
  • 国際学会
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科 血液・免疫・感染症内科学
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/