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2017 年度 実績報告書

二つの水酸化シグナルによる造血恒常性の統御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 15H04861
研究機関国立研究開発法人国立国際医療研究センター

研究代表者

田久保 圭誉  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 生体恒常性プロジェクト長 (50502788)

研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2018-03-31
キーワード造血幹細胞 / 低酸素応答 / ニッチ細胞
研究実績の概要

造血幹細胞が維持される成体骨髄の環境は、体内の臓器の中でもとりわけ低酸素環境であることが知られている。これまで申請者は造血幹細胞ニッチとしての低酸素環境の重要性に着目して研究を展開してきた。その結果、造血幹細胞は低酸素によって安定化する低酸素応答転写因子(hypoxia-inducible factor; HIF)のHIF-1alphaの活性化を介してピルビン酸脱水素酵素(pyruvate dehydrogenase; PDH)リン酸化酵素(PDH kinase; Pdk)のうちのPdk2とPdk4の転写活性化を行うことを見出した。しかし、現状ではHIFがどのように骨髄の低酸素環境を感知しているか、HIF以外の低酸素センサーも造血恒常性に寄与しているかはいずれも明らかになっていない。本研究では、低酸素環境による造血制御の全貌を理解することを企図してこれら双方の制御に関わる二つの水酸化酵素に主に着目した解析を進めている。本年度はHIFのプロリン水酸化酵素であるPhdファミリーの全遺伝子、すなわちPhd1からPhd3を全て誘導的に造血幹細胞を含む全身で欠損できるマウスモデルを用意し、タモキシフェン投与により全身欠損を誘導したうえでフェノタイプを検討した。既報では主に造血幹細胞から前駆細胞への分化ブロックが中心である、と考えられていたコンセプトとは異なり、今回用意したマウスでは造血幹細胞システム全体の恒常性に異常が生じていることが見出された。また、ニッチ側でHIFを欠損したマウスモデルの解析を実施し、既報の炎症シグナル抑制とは異なる機構で、ニッチ側のHIFが造血恒常性維持に寄与することを見出した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] UConn Health(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      UConn Health
  • [雑誌論文] 異常造血と幹細胞ニッチ2017

    • 著者名/発表者名
      田久保 圭誉、森川 隆之、小林 央
    • 雑誌名

      臨床血液

      巻: 58 ページ: 1844~1850

    • DOI

      doi: 10.11406/rinketsu.58.1844

  • [雑誌論文] Use of Imaging Techniques to Illuminate Dynamics of Hematopoietic Stem Cells and Their Niches2017

    • 著者名/発表者名
      Morikawa Takayuki、Takubo Keiyo
    • 雑誌名

      Front Cell Dev Biol.

      巻: 5 ページ: 62

    • DOI

      doi: 10.3389/fcell.2017.00062

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metabolic regulation of hematopoietic and leukemic stem/progenitor cells under homeostatic and stress conditions2017

    • 著者名/発表者名
      Karigane Daiki、Takubo Keiyo
    • 雑誌名

      Int J Hematol.

      巻: 106 ページ: 18~26

    • DOI

      doi: 10.1007/s12185-017-2261-x

  • [雑誌論文] Quiescence of adult oligodendrocyte precursor cells requires?thyroid hormone and hypoxia to activate Runx12017

    • 著者名/発表者名
      Tokumoto Yasuhito、Tamaki Shinpei、Kabe Yasuaki、Takubo Keiyo、Suematsu Makoto
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 7 ページ: 1019

    • DOI

      doi: 10.1038/s41598-017-01023-9

    • オープンアクセス
  • [備考] 国立国際医療研究センター研究所生体恒常性プロジェクト

    • URL

      http://www.rincgm.jp/department/pro/04/

URL: 

公開日: 2018-12-17   更新日: 2022-10-07  

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