アレルギー性疾患において個々の免疫細胞の概日時計が果たす役割の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04864
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 中尾 篤人 山梨大学, 総合研究部, 教授 (80317445)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 概日時計 / 免疫細胞 / 遺伝子改変マウス

研究実績の概要

本研究では、樹状細胞、T細胞、B細胞、マスト細胞の各々で選択的に概日時計（時計遺伝子）が障害されたマウスを作成し、これらのマウスに喘息、花粉症、食物アレルギーモデルを導入し正常マウスと比較することでそれぞれのアレルギー性疾患の病態形成において個々の免疫細胞の概日時計が果たす役割を解明する。
平成２７年度は、樹状細胞、T細胞、B細胞で時計遺伝子Bmal1が欠損したマウスを作成を行っている。Cre-loxpシステムを用いてCD11c-Cre, CD4-Cre, CD19-CreマウスとBmal1flx/flx マウスを交配させ樹状細胞、CD4陽性T細胞、B細胞で主要な時計遺伝子の１つBmal1が欠損したマウスを作成する。現在、マウス交配中または交配準備中である。T細胞でBmal1が欠損したマウスは若干数得られているが、体重や皮膚の異常等、胸腺や脾臓へのリンパ球サブセット、血中IgGなどの抗体濃度、末梢血白血球数などに異常は認めていない。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

初年度はマウスの作成に費やされる計画だったので
とくに遅延なく進んでいる。

今後の研究の推進方策

上記で作成した免疫細胞選択的Bmal1改変マウスおよびそのコントロールマウスを用いて喘息モデルを作成し、そのフェノタイプについて比較検討する。評価項目として、肺好酸球浸潤、気道過敏性、BAL中Th2サイトカイン, TSLP, IL-33濃度、局所リンパ節におけるT細胞応答、血清抗原特異的IgE, IgG値などを用いる。本検討によって、喘息の感作及び病態形成における個々の免疫細胞の概日時計が果たす役割が明らかになる。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of IgE-mediated allergic reactions by pharmacologically targeting the circadian clock. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakano N, Ishimaru K, Ando N, Katoh R, Suzuki-Inoue K, Koyanagki S, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Nakao A
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 137 ページ: 1226-1235
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.08.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Alarmin IL-33 Derived from HSV-2-Infected Keratinocytes Triggers Mast Cell-Mediated Antiviral Innate Immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki R, Kawamura T, Goshima F, Ogawa Y, Nakae S, Moriishi K, Nakao A, Shimada S
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.01.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a Therapeutic Anti-Pan HLA-Class II Monoclonal Antibody That Directly Induces Lymphoma Cell Death via Large Pore Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y, Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0150496
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic antitumor effect with indoleamine 2,3-dioxygenase inhibition and temozolomide in a murine glioma model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hanihara M, Kawataki T, Oh-oka K, Mitsuka K, Nakao A, Kinouchi H
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antigen exposure in the late light period induces severe symptoms of food allergy in an OVA-allergic mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Kitagawa E, Wada M, Haraguchi A, Orihara K, Tahara Y, Nakao A, Shibata S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 14424
  • DOI: 10.1038/srep14424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circadian Gene Clock Regulates Psoriasis-Like Skin Inflammation in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ando N, Nakamura Y, Aoki R, Ishimaru K, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Shimada S, Nakao A
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 135 ページ: 3001-3008
  • DOI: 10.1038/jid.2015.316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-7: AhR We Ready for a New Cytokine to Fight Colitis? (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 60 ページ: 1876-1877
  • DOI: 10.1007/s10620-015-3721-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positive association between serum thymic stromal lymphopoietin and anti-citrullinated peptide antibodies in patients with rheumatoid arthritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koyama K, Ohba T, Haro H, Nakao A
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 181 ページ: 239-243
  • DOI: 10.1111/cei.12632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The circadian clock functions as a potent regulator of allergic reaction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao A, Nakamura Y, and Shibata S
  • 雑誌名: Allergy 巻: 70 ページ: 467-473
  • DOI: 10.1111/all.12596
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The mast cell-clock regulates blood histamine levels: implication for stress-induced exacerbation of allergy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 学会等名: 31th symposium of the Collegium Internationale Allergologicum
  • 発表場所: Charleston, USA
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Inhibition of IgE-Mediated Allergic Reaction By Pharmacologically Targeting the Circadian Clock. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Shibata S, Nakao A
  • 学会等名: 2016 AAAAI Annual Meeting
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 2016-03-04 – 2016-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] Allergy:From Bench to Bedside and Beyond. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakao A
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18 – 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] スギ花粉症患者好塩基球のスギ花粉に対する反応性の日内変動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安藤典子,中村勇規,石丸かよ子,島田眞路,中尾篤人
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-28
• [学会発表] IL-33依存性マスト細胞応答は時計遺伝子Clockにより制御される (2015)
  • 著者名/発表者名: 河内貴広,中村勇規,中尾篤人
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-28
• [学会発表] レスベラトロール二量体であるε-ビニフェリンによるIgE依存性アレルギー反応の抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤一歩,大岡杏子,久本雅嗣，奥田徹,中尾篤人
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京都港区）
  • 年月日: 2015-05-26 – 2015-05-28
• [備考] 山梨大学医学部免疫学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/para0imm/kenkyuu/kenkyuu.php