| 研究課題/領域番号 |
15H04867
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
川上 和義 東北大学, 医学系研究科, 教授 (10253973)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | クリプトコックス・ガッティ / 高病原性 / 免疫機序 / トランスジェニックマウス |
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| 研究実績の概要 |
クリプトコックス抗原特異的T細胞受容体を発現するトランスジェニックマウス（CnT-II）を用いることで高病原性クリプトコックスに対する免疫応答性を解析し以下の結果を得た。１）CnT-IIマウスの肺内にクリプトコックスを感染させたところ、Cryptococcus gattii（CG）ではC. neoformans（CN）に比べ感染14日後の肺内でのIFN-γ産生が低下したが、IL-4、IL-5、IL-13、IL-17産生は不変または軽度の低下にとどまった。２）肺及び所属リンパ節でのTh1細胞はCNに比べCGで減少していた。３）Th1細胞のマイグレーションに重要なCXCL9及びCXCL10の肺内での発現は両菌種で差はみられなかった。４）CnT-IIマウスの脾臓T細胞を抗原ペプチドで刺激する際に両菌種の菌体破砕物を添加したところCGにおいてTh1細胞への分化が低下していた。５）クリプトコックス感染でのTh1免疫応答にTLR9を介した真菌DNAの認識が重要なことから、両菌種のDNA刺激による樹状細胞からのIL-12産生を比較したところ、CGにおいて低下していた。６）TLR9を介した刺激に重要なCpGモチーフの全ゲノムにおける頻度を比較したところ両菌種で差はみられなかった。７）CpGモチーフのメチル化がTLR9刺激活性を低下させることから、いくつかのCpGモチーフにおけるメチル化の有無を調べたところ両菌種ともに検出されなかった。８）宿主免疫応答の抑制が知られている莢膜多糖グルクロノキシロマンナンを両菌種から精製し、樹状細胞からのサイトカイン産生、レポーターアッセイによるDectin-2刺激活性を調べたところ、CGで顕著な低下が観察された。これらの結果から、CGとCNによるTh1免疫応答の相違に真菌からのPAMPsとその認識受容体との相互作用の違いが関係する可能性が示唆され、今後PAMPsの構造との関連性についてさらに解析を進めていきたい。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2種類のトランスジェニックマウスを用いたin vivo及びin vitroの実験で、C. gattii感染ではTh1細胞への分化が低下していること、その機序にはDNAやGXMのようなPAMPsが関与する可能性があることを示唆する興味深い結果が得られつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成28年度に得られた知見をもとに、高病原性クリプトコックス感染でTh1免疫応答が低下し感染が悪化する機序について、PAMPsと認識受容体との相互作用の観点からアプローチするとともに、PAMPsの構造の違いと病原性との関連性についてさらなる解析を進める予定である。
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