病原細菌の主要なカルバペネム耐性機構、IMP-1に着目した研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04868
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 荒川 宜親 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10212622)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: IMP-1 / メタロベータラクタマーゼ / 阻害剤

研究実績の概要

本年度は、官能基Xを保有する化合物ライブラリー(2000種程度）を対象に、IMP-1メタロベータラクタマーゼの阻害剤探索を行った。化合物存在下におけるメロペネムの最小発育阻止濃度(MIC)の低下を指標に生物学的阻害効果を、精製IMP-1のメロペネム分解活性の低下を指標に酵素学的阻害効果を検証した。いずれの評価においても強い阻害効果を示した化合物Zについてさらに検討を続けた。化合物ZはIMP-1を産生する複数の臨床分離株に対しても阻害効果を示した。また、IMP-1産生菌のみならず、NDM-1、VIM-2といったsubclassB1メタロベータラクタマーゼを産生する大腸菌に阻害効果を示し、さらに、L1やSMB-1といったsubclassB3メタロベータラクタマーゼ産生菌についても阻害効果を示した。しかし、subclassB2メタロベータラクタマーゼを産生する大腸菌には阻害効果を示さなかった。したがって、化合物Zは複核のMBLに対して広汎な阻害活性を示す可能性が示唆された。そこで、阻害機構の詳細を明らかにするため、IMP-1と阻害剤Zの複合体結晶の作製を試みた。複数の結晶について解析を行ったが、現段階では、化合物Zに相当する電子密度は未だ確認されていない。
今回の研究で、化合物Z以外にも幾つかのIMP-1阻害剤が発見された。その中には既知のメタロベータラクタマーゼ阻害剤の誘導体やキレート剤なども含まれていたが、これまでにメタロベータラクタマーゼ阻害剤として報告のない低分子化合物も複数含まれていた。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of Escherichia coli Producing CTX-M-1-Group Extended-Spectrum β-Lactamases from Pigs in Aichi Prefecture, Japan, between 2015 and 2016. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Norizuki, Kumiko Kawamura, Jun-ichi Wachino, Masahiro Suzuki, Noriyuki Nagano, Takaaki Kondo, Yoshichika Arakawa
  • 雑誌名: Jpn J Infect Dis 巻: 71(1) ページ: 33-38
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2017.206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predominance of Serogroup 19 CC320/271 among Penicillin-Nonsusceptible Streptococcus pneumoniae Isolates after Introduction of the PCV7 Vaccine in Several Regions of Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Oodate, Kouji Kimura, Hirotsugu Banno, Satoru Yokoyama, Wanchun Jin, Jun-ichi Wachino, Yoshinori Hasegawa, Yoshichika Arakawa
  • 雑誌名: Jpn J Infect Dis 巻: 71(1) ページ: 14-20
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2017.236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence of Escherichia coli meningitis in a preterm infant and co-infection of echovirus 18. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Kato, Hiroshi Mizumoto, Kousaku Matsubara, Atsuko Hata, Jun-ichi Wachino, Yoshichika Arakawa, and Daisuke Hata
  • 雑誌名: IDCases 巻: 10 ページ: 135-137
  • DOI: 10.1016/j.idcr.2017.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of multidrug resistant group B streptococci with reduced penicillin susceptibility forming small, less hemolytic colonies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirotsugu Banno, Kouji Kimura , Yosuke Tanaka, Tsuyoshi Sekizuka, Makoto Kuroda, Wanchun Jin, Jun-ichi Wachino, Keiko Yamada, Keigo Shibayama, Yoshichika Arakawa
  • 雑誌名: PLOS one 巻: 12(8) ページ: e0183453
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0183453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Insights into the TLA-3 Extended-Spectrum β-Lactamase and Its Inhibition by Avibactam and OP0595 (2017)
  • 著者名/発表者名: Wanchun Jin, Jun-ichi Wachino, Yoshihiro Yamaguchi, Kouji Kimura, Anupriya Kumar, Mototsugu Yamada, Akihiro Morinaka, Yoshiaki Sakamaki, Minoru Yonezawa, Hiromasa Kurosaki and Yoshichika Arakawa
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 61(10) ページ: e00501-17
  • 査読あり
• [学会発表] Avibactam-, OP0595-TLA-3 ベータラクタマーゼ複合体のX線結晶構造解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Wanchun Jin, 和知野純一, 木村幸司, 荒川宜親
  • 学会等名: 第91回日本細菌学会総会
• [学会発表] Carbapenem Resistance due to Amino Acid Insertion in Penicillin-Binding Protein of 3 of beta-Lactamase-Negative Ampicillin-Resistant Haemophilus Influenzae (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Kitaoka, Kouji Kimura, Hirotsugu Banno, Wanchun Jin, Jun-ichi Wachino, and Yoshichika Arakawa
  • 学会等名: 第54回日本細菌学会中部支部総会
• [学会発表] Characterization of Group B Streptococci with Reduced Penicillin Susceptibility Forming Small Less-beta-Hemolytic Colonies on Sheep Blood Agar (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂野弘嗣、木村幸司、田中洋輔、関塚剛史、黒田誠、和知野純一、山田景子、柴山恵吾、荒川宜親
  • 学会等名: 第54回日本細菌学会中部支部総会
• [学会発表] メタロベータラクタマーゼVIM-2の精製と阻害剤探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仲崇天、和知野純一、木村幸司、荒川宜親
  • 学会等名: 第54回日本細菌学会中部支部総会