急性脳症における神経・免疫・代謝のインターフェース

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04872
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 水口 雅 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20209753)
• 研究分担者: 高梨 潤一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00302555) ; 齋藤 真木子 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20225733)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 急性脳症 / けいれん重積型急性脳症 / 急性壊死性脳症 / 血液脳関門 / 自然免疫 / サイトカイン / イオンチャネル

研究実績の概要

急性脳症の病態生理を神経、免疫、代謝のクロストークという観点から解明する目的で、急性脳症患者における神経、免疫、代謝に関連する候補遺伝子の多型解析およびリスク遺伝子型の機能解析を行った。本年度はEphrin, Ephrin受容体、S1P (sphingosine-1-phosphate)などの候補因子に関する解析を開始し、予備実験を行った。けいれん重積型（二相性）急性脳症(AESD)については、その病初期には熱性けいれん(FS)重積と区別できないため、AESD、FS、対照の３群間の比較検討を行った。本年度は自然免疫抑制因子であるCTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)の 3’末端の１塩基多型（CT60）に注目して遺伝子解析を行ったところ、AESDと正常対照の間、およびAESDとFSの間に遺伝子型頻度の有意差が見いだされた。リスク遺伝子型であるCT60/GG遺伝子型はCTLA4発現の減少と関連し、中枢神経系ではリポ多糖(LPS)による炎症性サイトカインIL1B発現を亢進させる可能性がある。FS とAESDの病態の相違をもたらす遺伝子素因として、自然免疫系の過剰な賦活が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

急性壊死性脳症（ANE）は近年、日本における発症頻度がきわめて低くなっており、新しい症例の検体の収集が計画どおりには進まなかった。けいれん重積型急性脳症(AESD)については、当初の計画に入っていなかったCTLA4遺伝子に関する新知見が得られたことにより、計画以上に進展した。

今後の研究の推進方策

次年度は、Ephrin, Ephrin受容体、S1Pに関する解析を継続する。
また本年度の成果をさらに発展させるため、CTLA4に関する機能解析を新たに追加する。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and genetic features of acute encephalopathy in children taking theophylline. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Shinohara M, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Shiomi M, Kawawaki H, Kubota M, Yamagata T, Miyamoto A, Yamanaka G, Amemiya K, Kikuchi K, Kamei A, Akasaka M, Anzai Y, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 37 ページ: 463-470
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.07.010.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A case of recurrent encephalopathy with SCN2A missense mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa T, Kubota T, Negoro T, Saitoh M, Mizuguchi M, Ihara Y, Ishii A, Hirose S
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 37 ページ: 631-634
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.10.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Missense mutations in sodium channel SCN1A and SCN2A predispose children to encephalopathy with severe febrile seizures. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Ishii A, Ihara Y, Hoshino A, Terashima H, Kubota M, Kikuchi K, Yamanaka G, Amemiya K, Hirose S, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Epilepsy Research 巻: 117 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2015.08.001.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Disrupted glutamate-glutamine cycle in acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takanashi JI, Mizuguchi M, Terai M, Barkovich AJ.
  • 雑誌名: Neuroradiology 巻: 57 ページ: 1163-1168
  • DOI: 10.1007/s00234-015-1573-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive score for early diagnosis of acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion (AESD). (2015)
  • 著者名/発表者名: Tada H, Takanashi JI, Okuno H, Kubota M, Yamagata T, Kawano G, Shiihara T, Hamano SI, Hirose SI, Hayashi T, Osaka H, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Journal of Neurological Sciences 巻: 358 ページ: 62-65
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.08.016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 横紋筋融解症を来したToxic shock syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤昭生, 野田雅裕, 小林匠, 大場邦弘, 小鍛冶雅之, 黒田誠, 齋藤真木子, 水口雅, 阿部淳.
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 巻: 119 ページ: 1391-1396
  • 査読あり
• [雑誌論文] 病態と輸液・栄養管理―脳炎・脳症・髄膜炎 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水口雅.
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 78 ページ: 771-774
• [学会発表] サルモネラ腸炎を契機に発症した可逆性脳梁膨大部病変を有する急性脳症(MERS)の１例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大森紹玄, 葛西真梨子, 遠山聡, 太田さやか, 水野葉子, 下田木の実, 佐藤敦志, 梅原真帆, 清原鋼二, 高橋尚人, 水口雅, 岡明
  • 学会等名: 第623回日本小児科学会東京都地方会講話会
  • 発表場所: 飯田橋レインボービル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-12-12 – 2015-12-12
• [学会発表] Acute encephalopathy associated with viral infections of infancy and childhood. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi, M
  • 学会等名: The 15th Annual Meeting of Asian & Oceanic Society of Pediatric Radiology/ The 51st Annual Meeting of Japanese Society of Pediatric Radiology
  • 発表場所: グランドホール品川（東京都港区）
  • 年月日: 2015-06-11 – 2015-06-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cytokine genes and risk of acute encephalopathy with status epilepticus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Kou S, Hoshino A, Kikuchi K, Yamanaka G, Kuobta M, Takanashi J, Goto T, Mizuguchi M
  • 学会等名: 第57回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: 帝国ホテル大阪（大阪市北区）
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-30
• [学会発表] HHE症候群の遺伝的素因. (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真木子, 星野愛, 菊池健二郎, 山中岳, 久保田雅也, 石井敦士, 井原由紀子, 廣瀬伸一, 水口雅
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [学会発表] 当院における急性脳症10例における遺伝子解析と神経学的予後 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本浩, 座波清誉, 中村康子, 斉藤真木子, 水口雅, 野々山恵章
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [学会発表] 日本人急性壊死性脳症におけるRANBP2遺伝子解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 星野愛, 齋藤真木子, 安西有紀, 久保田雅也, 高梨潤一, 岡明, 水口雅
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2015-04-17 – 2015-04-19
• [図書] 今日の診断指針, 第７版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 総ページ数: 2103 (137-138)
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 臨床てんかん学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 総ページ数: 671 (485-486)
  • 出版者: 医学書院
• [備考] 東京大学発達医科学HP
  • URL: http://www.development.m.u-tokyo.ac.jp/