| 研究実績の概要 |
遺伝子変異により、アミノ酸変異によりコードされる蛋白が構造不全（折れたたみ不全）を生じ小胞体分解を受け、細胞内の適切な部位にターゲットできないために病原性を発揮する場合がある。その場合には、折れたたみ不全の解消により蛋白機能を改善させる化合物（薬理学的シャペロン）の開発が可能である。シャペロン分子のスクリーニング法としては受容体や酵素の場合には、受容体活性や、酵素活性上昇などの機能評価を指標に用いることが可能である。しかし多くの疾患の原因蛋白では簡便な機能評価系がなく、対応する薬理学的シャペロンスクリーニング法も確立していない。折れたたみ不全による変異蛋白の中には本来局在する細胞膜や細胞内小器官に到達できないものがあり、細胞内局在変化を指標にシャペロン分子をスクリーニングした。ペリツェウス・メルツバッハ病（Pelizaeus-Merzbacher disease; PMD）は、原因遺伝子であるproteolipid protein 1（PLP1,）のアミノ酸変異によって生じる蛋白の局在変化が病態に関連する代表的な遺伝性神経疾患である、本研究では、PLP１蛋白の発現量、細胞内局在、および小胞体ストレスを指標とした、PMDに対する薬理学シャペロンのスクリーニングを行った。結果、PLP1A243Vの蛋白発現および細胞内局在を改善させるpiracetamを見出した。piracetamはまた、PLP1A243V の小胞体ストレスを軽減させた。piracetamは正常型からPLP1A243Vへの変化に伴う遺伝子発現変化を逆転させる遺伝子変化を示した。特に、変異によって発現増加する遺伝子を抑制する方向に発現変化をきたし、これらは変異蛋白による、局在変化や小胞体ストレスへの抑制効果をもたらした可能性がある。IPA解析では、piracetamによって発現が変化した経路のいくつかは、小胞体ストレスに関連していた
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