GVHDにおける炎症の慢性化と多臓器線維化の制御及び新規治療法開発の基盤研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04879
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 大沼 圭 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10396872)
• 研究分担者: 森本 幾夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (30119028) ; 岩尾 憲明 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00309139) ; 岩田 哲史 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00396871)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: CD26 / GVHD / caveolin-1 / 線維化

研究実績の概要

当研究室で樹立したヒト免疫化慢性炎症マウスを用いて、慢性GVHD等の慢性炎症性疾患の病態解明と分子標的療法の確立を目指し以下の研究を実施した。
[1] 放射線照射とシクロフォスファミド投与したHLAハプロタイプの異なるレシピエントマウスにIL26Tgマウスの脾臓細胞と骨髄細胞を移植するadoptive transferの系により、皮膚、腎臓、肺の炎症、線維化を病理学的に解析する。これにより、CD26+IL-26+CD4T細胞の機能と慢性GVHD病態との関係、及び、慢性GVHD病態のCD4T細胞におけるCD26共刺激独自のシグナル伝達経路を明らかにした。
[2]上記[1]で同定した慢性GVHDの病因病態にかかわるIL-26増強シグナル分子や遺伝子について検討するため、Cav-Ig或いはCD26抗体を投与した慢性GVHDマウスの各種標的臓器からヒトCD4T細胞を精製し、コントロールIg投与群と比較しながら、タンパク質レベルで解明した。
[3] 慢性GVHD患者の検体を用いてCD26やそのリガンドcav-1、及びIL-26の発現をフローサイトメトリーとELISAで解析すした。これにより、慢性GVHDの病因や新たな疾患活動性の臨床指標となるバイオマーカーを同定した。
これらの結果により、新規炎症性サイトカインIL-26の慢性GVHDの病態における役割解明、及び、CD26とそのリガンドcav-1をターゲットとした新規分子標的療法による慢性炎症と線維化の制御メカニズムを、疾患モデルを用いて明らかにした。これにより、従来の免疫抑制療法では日和見感染や成長障害等の副作用で充分な治療が受けられなかった小児慢性GVHD患者のみならず、造血幹細胞移植を受けた成人の慢性GVHD患者、さらには、心血管疾患や腎障害等の副作用で充分な免疫制御治療が難しかった高齢者にとっても、安全で有効性の高い新規分子標的療法を開発につながる。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of Florida/National Institute on Aging(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Florida/National Institute on Aging
• [雑誌論文] A possible role for CD26/DPPIV enzyme activity in the regulation of psoriatic pruritus. (2017)
  • 著者名/発表者名: 69.Komiya E, Hatano R, Otsuka H, Itoh T, Yamazaki H, Yamada T, Dang NH, Tominaga M, Suga Y, Kimura U, Takamori K, Morimoto C, Ohnuma K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 86 ページ: 212-221
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.005. Epub 2017 Mar 10.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First-in-Human phase 1 of YS110, a monoclonal antibody directed against CD26 in advanced CD26-expressing cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: 70.Angevin E, Isambert N, Trillet-Lenoir V, You B, Alexandre J, Zalcman G, Vielh P, Farace F, Valleix F, Podoll T, Kuramochi Y, Miyashita I, Hosono O, Dang NH, Ohnuma K, Yamada T, Kaneko Y, Morimoto C.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 62 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.62. Epub 2017 Mar 14.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of senescent cell surface targetable protein DDP4. (2017)
  • 著者名/発表者名: 71.Kim KM, Noh JH, Bodogai M, Martindale JL, Yang X, Indig FE, Basu SK, Ohnuma K, Morimoto C, Johnson PF, Biragyn A, Abdelmohsen K, Gorospe M.
  • 雑誌名: Genes Dev 巻: 31 ページ: 1529-1534
  • DOI: 10.1101/gad.302570.117.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Focus on CD26/Dipeptidyl Peptidase IV as a Therapeutic Target. (2017)
  • 著者名/発表者名: Doonan BP, Ohnuma K, Dang LH, Morimoto C, Dang NH.
  • 雑誌名: Current Cancer Therapy Reviews 巻: 13 ページ: 1-13
  • DOI: 10.2174/1573394713666170907160734
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスのステロイド治療抵抗性とCD26陰性T細胞サブ セットとの関係性について (2017)
  • 著者名/発表者名: 波多野良、大沼圭、石井智徳、岩田哲史、奥村康、関川嚴、森本幾夫
  • 学会等名: 日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 急性GVHDマウスモデルにおけるHMGB1の動態に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩尾憲明、大沼圭、大塚春奈、波多野良、古宮栄利子、伊藤匠、森本幾夫
  • 学会等名: 日本造血幹細胞移植学会総会
• [図書] Horizons in Cancer Research (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohnuma K, Hatano R, Yamazaki H, KanekoY, Dang NH, Morimoto C.
  • 総ページ数: 212
  • 出版者: Nova Science Publisher
  • ISBN: 978-1-53610-512-4
• [備考] 順天堂大学大学院 免疫病・がん先端治療学講座
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/immunity_cancer/
• [産業財産権] 抗ヒトIL-26抗体 (2017)
  • 発明者名: 森本幾夫、波多野良、大沼圭、伊藤匠
  • 権利者名: 学校法人 順天堂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017-231439