| 研究課題/領域番号 |
15H04882
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
伊東 宏晃 浜松医科大学, 医学部附属病院, 教授 (70263085)
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| 研究分担者 |
谷口 千津子 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (20397425)
鈴木 一有 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (50456571)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | DOHaD / 脂肪肝 / 肥満 / 妊娠 / メタボリックシンドローム / 胎児 / 小胞体ストレス / 栄養 |
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| 研究実績の概要 |
我が国では低出生体重児の出産率は増加の一途をたどっており年間約 10 万人に達する。欧州の疫学 研究から低出生体重児は、成長後に肥満・メタボリックシンドロームを発症するハイリスク群となる 可能性が報告されている。近年、肥満の増悪による糖・脂質代謝異常に脂肪組織や肝臓における慢性 炎症による臓器リモデリングが重要な役割を果たすことが明らかとなり、さらにその制御メカニズム として小胞体ストレス応答が注目されている。本研究計画は、「胎生期の低栄養環境は、小胞体スト レス応答性を恒久的にプログラムし、出生後に飽食の環境を生きた場合に肥満・メタボリックシンド ロームを発症するハイリスク群となる」という仮説を想定してその検証を目指す。さらに、胎生期に低栄養に曝された場合に、小胞体スト レスを軽減する食生活の改善やシャペロン作用のあるサプリメントの投与により肥満・メタボリック シンドローム発症リスクの軽減をめざす「先制医療(preemptive medicine)」を指向した基礎的な検討を目指す。
母獣の摂餌制限による胎生期低栄養マウスモデルをもいて、胎生期の低栄養によって肝脂肪変性が増悪する動物モデルを調整した。そして、胎生期低栄養環境により、産生仔の肝臓において小胞体ストレス応答が惹起されること、小胞体ストレス緩和剤tauroursodeoxycholic acid (TUDCA)の経口投与により小胞体ストレスを緩和すると肝脂肪変性はコントロール群と同程度まで回復することを見いだした。この研究成果をSci Rep. (5, 16867; doi: 10.1038/srep16867. 2015)に発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
平成28年3月4日、胎生期低栄養マウスモ デルの肝脂肪変性の解析において、当初想定していた小胞体ストレスの活性化の みならず、広範な脂質代謝の変化が生じている事が明らかとなった。その解析のために、網羅的メタボローム解析 ならびに網羅的遺伝子エピジェネティクス解析を行う必要が発生した。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成28年3月4日、胎生期低栄養マウスモ デルの肝脂肪変性の解析の治験から。平成28年度では。網羅的メタボローム解析 ならびに網羅的遺伝子エピジェネティクス解析を行う予定である。
Microarray-based Integrated Analysis of Methylation by Isoschizomers（MAIAMI）法により網羅的にDNAメチル化解析を行い、小胞体ストレス応答に関連する諸遺伝子プロモーターが胎生期低栄養によって如何なるメチル化の変化を受けているか、成獣期における小胞体ストレス応答亢進との関連の視点から解析する予定である。さらに、同定を目指す小胞体ストレス調節関連物質のプロモーターのメチル化された部分が当該遺伝子発現の制御に及ぼす影響について、ルシフェラーゼを用いたリポーター遺伝子アッセイを行い、胎生期低栄養に起因するメチル化の変化の病態生理学的意義の確認を行う予定である。
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