胎生期低栄養が小胞体ストレス応答を介して成人期の脂肪蓄積リスクとなる機序の解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04882
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 伊東 宏晃 浜松医科大学, 医学部附属病院, 教授 (70263085)
• 研究分担者: 谷口 千津子 浜松医科大学, 医学部附属病院, 診療助教 (20397425) ; 鈴木 一有 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (50456571)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: DOHaD / 胎児発育不全 / 生活習慣病 / 脂肪肝 / 肥満 / 胎生期低栄養 / 妊娠 / 胎児

研究実績の概要

我が国では低出生体重児の出産率は増加の一途をたどっており年間約10万人に達する。欧州の疫学研究から低出生体重児は、成長後に肥満、肝脂肪変性、メタボリックシンドロームを発症するハイリスク群となる可能性が報告されている。近年、肥満の増悪による糖・脂質代謝異常に脂肪組織や肝臓における慢性炎症による臓器リモデリングが重要な役割を果たすことが明らかとなり、さらにその制御メカニズムとして小胞体ストレス応答が注目されている。本研究計画は、「胎生期の低栄養環境は、小胞体ストレス応答性を恒久的にプログラムし、出生後に飽食の環境を生きた場合に肥満・メタボリックシンドロームを発症するハイリスク群となる」という仮説を想定し、動物実験によりその基礎的な検証を行い、「先制医療(preemptive medicine)」を指向した基礎的な検討を目指すことを目的とした。研究期間に
１．妊娠マウス母獣に40％の摂餌制限を行うことで、成長した産生仔において肝脂肪変性が増悪するモデルを調整した。
２．上記動物モデルにおいて、肝脂肪変性が増悪した肝臓組織ではではマクロファージの浸潤数の亢進とともに小胞体ストレス応答が亢進していることを見いだした。
３．上記動物モデルの産生仔に、小胞体ストレスを軽減する合成シャペロンであるTauroursodeoxycholic acid (TUDCA) を経口投与することで、慢性炎症の改善と共に、肝脂肪変性の劇的な改善を認めることを見いだした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究期間に
１．妊娠マウス母獣に40％の摂餌制限を行うことで、成長した産生仔において肝脂肪変性が増悪するモデルを調整した。
２．上記動物モデルにおいて、肝脂肪変性が増悪した肝臓組織ではではマクロファージの浸潤数の亢進とともに小胞体ストレス応答が亢進していることを見いだした。
３．上記動物モデルの産生仔に、小胞体ストレスを軽減する合成シャペロンであるTauroursodeoxycholic acid (TUDCA) を経口投与することで、慢性炎症の改善と共に、肝脂肪変性の劇的な改善を認めることを見いだした
４．マイクロアレイを用いた網羅的な遺伝子解析により、胎生期の低栄養によって脂肪肝が悪化したマウス肝臓では、胎生期の正常栄養群に比べて、38の遺伝子発現が増加し、15の遺伝子発現が低下することが明らかとなった。
５．胎生期低栄養群に小胞体ストレスを軽減する合成シャペロンであるTauroursodeoxycholic acid (TUDCA) を経口投与することで、22遺伝子発現が改善し、15遺伝子の発現が増加していた

今後の研究の推進方策

これまでの研究期間において確立した胎生期低栄養により産生仔の脂肪肝が増悪するマウスモデルを用いて、マイクロアレイ法により遺伝子の網羅的発現変化を解析した。平成29年度ではさらに、次世代シークエンサーによるＭＢＤ法にて、この動物モデルの肝臓における遺伝子のメチル化を網羅的に解析する予定である。マイクロアレイによる遺伝子発現の変容と、ＭＢＤ法による遺伝子メチル化の網羅的な解析結果をバイオインフォマティクスの手法により解析し、胎生期の低栄養により脂肪肝が増悪するメカニズムならびに、小胞体ストレスの軽減により脂肪肝が改善するメカニズムについて解明を目指したい。さらに、マイクロアレイの解析で遺伝子発現の変化を来し、かつ脂肪肝の増悪に関与すると思われる遺伝子群に対して、クロマチン沈降法によるヒストン修飾の検討を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Association of antenatal antithrombin activity with perinatal liver dysfunction: prospective multicenter study (2017)
  • 著者名/発表者名: Morikawa M, Suzuki H, Obata-Yasuda M, Kassai M, Itoh H, Ohkuchi A, Hamada H, Aoki S, Kanayama N, Minakami N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.13714. [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue oxygen saturation levels from fetus to neonate. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mukai M, Uchida T, Itoh H, Suzuki H, Niwayama M, Kanayama N
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jog.13295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Annual Report of the Perinatology Committee, Japan Society of Obstetrics and Gynecology 2015: Proposal of urgent measures to reduce maternal deaths. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Takeda J, Murakami K, Kubo T, Hamada H, Murakami M, Makino S, Itoh H, Ohba T, Naruse K, Tanaka H, Kanayama N, Matsubara S, Sameshima H, Ikeda T.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 43 ページ: 5-7
  • DOI: 10.1111/jog.13184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transfer of vaginal chloramphenicol to circulating blood in pregnant women and its relationship with their maternal background and neonatal health (2017)
  • 著者名/発表者名: Harauchi S, Osawa T, Kubono N, Itoh H, Naito T, Kawakami J.
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leiomyomatosis peritonealis disseminata with aromatase cytochrome P450 expression in a postmenopausal woman: a case study with literature review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuya OM, Sugihara K, Yaguchi C, Itoh H, Kitamura H, Naohiro Kanayama N, Arahori K.
  • 雑誌名: Eur J Gynaecol Oncol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amniotic fluid embolism: Pathophysiology from the perspective of pathology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura N, Farhana M, Oda T, Itoh H, Kanayama N.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jog.13284.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized double-blind comparison of the effects of intramyometrial and intravenous oxytocin during elective cesarean section. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akinaga C, Uchizaki S, Kurita T, Taniguchi M, Makino H, Suzuki A, Uchida T, Suzuki K, Itoh H, Tani S, Sato S, Terui K.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 42 ページ: 404-409
  • DOI: 10.1111/jog.12926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal environment and glycosylation status in neonatal cord blood: A comprehensive mass spectrometry-based glycosylation analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Tsuchiya KJ, Matsuzaki H, Takei N, Itoh H, Kanayama N, Suda T, Watanabe H, Ohashi T, Tanaka M, Nishimura S, Maekawa M; HBC study group
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 巻: 95 ページ: e3219
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000003219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison between enoxaparin sodium and unfractionated heparin administered within 24 hours of cesarean section (2016)
  • 著者名/発表者名: Mukai M, Kashiwagi Y, Itoh H, Furuta N, Murakami H, Tamura N, Uchida T, Suzuki K, Sugimura M, Kanayama N.
  • 雑誌名: Hypertens Res Preg 巻: 4 ページ: 16-23
  • DOI: http://doi.org/10.14390/jsshp.HRP2015-010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal postpartum depressive symptoms predict delay in non-verbal communication in 14-month-old infants. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai E, Takagai S, Takei N, Itoh H, Kanayama N, Tsuchiya JK, for HBC Study Team.
  • 雑誌名: Infant Behav Dev 巻: 46 ページ: 33-35
  • DOI: 10.1016/j.infbeh.2016.11.006
• [雑誌論文] Undernourishment in utero and hepatic steatosis in later life; A potential issue in Japanese people: A Review. (2016)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Muramatsu-Kato K, Ferdous UJ, Kohmura-Kobayashi Y, Naohiro Kanayama N.
  • 雑誌名: Congenit Anom 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cga.12200.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 胎生期の環境とepigenetics ーDOHaD学説の視点からー (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東宏晃
  • 学会等名: 第2回日本産科婦人科遺伝診療学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-12-17 – 2016-12-17
  • 招待講演
• [学会発表] SGAとメタボリックシンドローム発症リスク ー胎生期低栄養マウスモデルの検討からー (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東宏晃
  • 学会等名: 第27回日本日本成長学会学術集会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2016-11-07 – 2016-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] 産科医から管理栄養士、栄養士の皆様へお伝えしたいこと (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東宏晃
  • 学会等名: 第63回日本栄養改善学会学術集会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 2016-09-08 – 2016-09-08
  • 招待講演
• [学会発表] 妊婦の栄養摂取と次世代の健康 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東宏晃
  • 学会等名: 第29回静岡県母性衛生学会学術集会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2016-09-04 – 2016-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] Undernourishment in utero and Hepatic Steatosis in Later Life; A Possible Involvement of Endoplasmic Reticulum Stress (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東宏晃
  • 学会等名: 第56回日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 姫路
  • 年月日: 2016-07-29 – 2016-07-29
  • 招待講演
• [学会発表] 「ニュージーランド、日本２国間のDOHaD研究協力の取り組みーオークランド大学Liggins研究所と連携する重要性ー」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東宏晃
  • 学会等名: 第5回日本DOHaD研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-23 – 2016-07-23
  • 招待講演
• [学会発表] 胎生期の低栄養と成長後の児の脂肪肝発症リスク形成の関係－小胞体ストレスの関与－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 村松慧子、伊東宏晃他
  • 学会等名: 第52回日本周産期・新生児医学会学術集会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-07-17 – 2016-07-17
• [学会発表] 胎生期低栄養はマウス産生仔の肝細胞腫大と肝細胞内の脂肪蓄積量の両者の増加を促す (2016)
  • 著者名/発表者名: Urmi Jeenat Ferdous, 伊東宏晃他
  • 学会等名: 第52回日本周産期・新生児医学会学術集会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-07-16 – 2016-07-16
• [学会発表] 会長特別企画 「先制医療：DOHaD学説の視点から」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東宏晃
  • 学会等名: 第59回糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] 妊婦のエネルギー摂取不足が成長後の児の脂肪肝発症リスクに及ぼす影響の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東宏晃
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-05-14 – 2016-05-14
  • 招待講演
• [学会発表] 妊婦のエネルギー摂取不足と成長後の児の脂肪肝発症リスク (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊東宏晃
  • 学会等名: 第86回日本衛生学会学術総会
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-11
  • 招待講演
• [学会発表] 胎生期の低栄養が小胞体ストレス応答を介して成長後の児の脂肪肝発症リスク形成 に関与する可能性について (2016)
  • 著者名/発表者名: 村松慧子、伊東宏晃他
  • 学会等名: 第68回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-24 – 2016-04-24
• [図書] Precision Medicine in GYnecology and Obstetrics (2017)
  • 著者名/発表者名: （分担執筆）Itoh H and Kanayama N
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Springer
• [図書] DOHaD; From Biological Basis to Clinical Significance (2017)
  • 著者名/発表者名: （分担執筆）Itoh H and Kanayama N
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Springer