無菌性の膿疱性疾患の包括的病態解明と新規治療戦略の開拓

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04886
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 杉浦 一充 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (70335032)
• 研究分担者: 藤猪 英樹 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50356250)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 膿疱性乾癬 / 急性汎発性発疹性膿疱症 / IL-36Ra欠損症 / IL36RN / 毛孔性紅色粃糠疹 / CARD14

研究実績の概要

まずはじめに、GPPの新たな病因遺伝子としてLDHAを同定した 。従来はGPPの病因遺伝子はIL36RN、CARD14、A1PS3が知られていたが、第4の病因遺伝子を同定した。Il1f5(ヒトIL36RNに相当)+/-マウスを作成し、Il1f5-/-マウスを作成し、DITRAモデルマウスを作成した。DITRAモデルマウスはLPSを皮下注することで皮下膿瘍と肝膿瘍を来した。これらの病変は、TLR4阻害薬で治癒した。興味深いことに、フローサイトメトリーでの解析で所属リンパ節では、B細胞が郵送していることを発見した。また、LPSをIl1f5-/-マウスの足底に皮下注することで、付着部炎を来すことに成功した。この付着部炎もTLR4阻害薬で治癒した。Il1f5-/-マウスにイミキモドを塗布することにより皮疹を作成した。このモデルでは、IL-17抗体あるいはCXCR2アンタゴニストで治癒した。このことより、このモデルでは好中球の関与があることが明らかになった。そのほかに、毛孔性紅色粃糠疹をtypeIからtypeVまでの5型に分けて、総数22例についてCARD14遺伝子変異解析を施行した。この結果、毛孔性紅色粃糠疹typeVの症例ではすべてCARD14遺伝子のcoiled coil領域の変異を有していた。これに対して、そのほかの臨床型ではCARD14遺伝子のcoiled coil領域の変異は有していなかった。以上より、「毛孔性紅色粃糠疹typeVはCARD14遺伝子のcoiled coil領域の変異が病因である疾患である。」という説を提唱した。さらに日本人のIL36RNの新規遺伝子変異を発見し報告した。日本人のIL36RN遺伝子変異は創始者変異2つを含む4つの遺伝子変異が知られていたが、5番目の遺伝子変異となる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

着実に論文発表という形で成果を出しているから。

今後の研究の推進方策

DITRAモデルマウスを使用して、膿疱性乾癬の病態解明と新規治療標的の同定の研究を推し進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Impetigo Herpetiformis Complicated with Intrauterine Growth Restriction Treated Successfully with Granulocyte and Monocyte Apheresis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito-Sasaki N, Izu K, Sawada Y, Hino R, Nakano R, Shimajiri S, Nishimura I, Nakamura H, Sugiura K, Nakamura M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 97 ページ: 410-411.
  • DOI: 10.2340/00015555-2527.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Striate palmoplantar keratoderma showing transgrediens in a patient harboring heterozygous nonsense mutations in both DSG1 and SERPINB7. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukaura R, Takeichi T, Okuno Y, Kojima D, Kono M, Sugiura K, Suga Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 97 ページ: 399-401.
  • DOI: 10.2340/00015555-2553.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ripple-pattern lichen amyloidosis in a case of ichthyosis vulgaris with a novel FLG mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Nishida K, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 31 ページ: e130-e132.
  • DOI: 10.1111/jdv.13877.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of epidermolytic ichthyosis showing a very mild phenotype due to a novel tail extension mutation in KRT10. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Fukai K, Omura R, Sugawara K, Tsuruta D, K Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 31 ページ: e68-e69.
  • DOI: 10.1111/jdv.13729.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pityriasis rubra pilaris type V as an auto inflammatory disease by CARD14 mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Sugiura K, Nomura T, Sakamoto T, Ogawa Y, Oiso N, Futei Y, Fujisaki A, Koizumi A, Aoyama Y, Nakajima K, Hatano Y, Hayashi K, Akemi Ishida-Yamamoto A, Fujiwara S, Sano S, Iwatsuki K, Kawada A, Suga Y, Shimizu H, McGrath JA, Akiyama M.
  • 雑誌名: JAMA Dermatol 巻: 153 ページ: 66-70.
  • DOI: 10.1001/jamadermatol.2016.3601.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A newly revealed IL36RN mutation in sibling cases complements our IL36RN mutation statistics for generalized pustular psoriasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Togawa Y, Taniguchi R, Okuno Y, Kono M, Matsue H, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 85 ページ: 58-60.
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.10.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Punctate Palmoplantar Keratoderma Type 1 with a Novel AAGAB Frameshift Mutation: intrafamilial phenotype variation due to aging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Fukai K, Shimizu N, Nagao J, Takeichi T, Tsuruta D, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 31 ページ: e175-e176.
  • DOI: 10.1111/jdv.13906.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Novel and recurrent ATP2A2 mutations in Japanese patients with Darier’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noda K, Takeichi T, Okuno Y, Takama H, Miura S, Kagami S, Hino H, Nakamura Y, Fujio Y, Konohana I, Otani A, Mukai H, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci 巻: 78 ページ: 485-492.
  • DOI: 10.18999/nagjms.78.4.485.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Darier’s disease complicated with schizophrenia caused by a novel ATP2A2 mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Sugiura K, Nakamura Y, Konohana I, Akiyama M.
  • 雑誌名: .Acta Derm Venereol 巻: 96 ページ: 993-994.
  • DOI: 10.2340/00015555-2422.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epididymitis with epididymal cysts indicating IgA vasculitis in an adult. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nanbu A, Sugiura K, Sassa N, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 96 ページ: 985-986.
  • DOI: 10.2340/00015555-2382.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperpigmentation over the metacarpophalangeal joints and the malleoli in a case of hyaline fibromatosis syndrome with ANTXR2 mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiura K, Ohno A, Kono M, Kitoh H, Itomi K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 30 ページ: e44-e46.
  • DOI: 10.1111/jdv.13290.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 45-year-old woman with Ehlers-Danlos syndrome caused by dermatan 4-O-sulfotransferase-1 deficiency: implications of dermatan sulfate depletion on early aging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Hasegawa-Murakami Y, Sugiura K, Ono M, Toriyama K, Miyake N, Hatamochi A, Kamei Y, Kosho T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 96 ページ: 830-831.
  • DOI: 10.2340/00015555-2390.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erythrokeratoderma variabilis caused by p.Gly45Glu in connexin 31: the importance of the first extracellular loop glycine residue for gap junction function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Sugiura K, Hsu CK, Nomura T, Takama H, Simpson MA, Shimizu H, McGrath JA, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 96 ページ: 557-559.
  • DOI: 10.2340/00015555-2307.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis accompanied by idiopathic encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaibuchi-Noda K, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 30 ページ: 862-864.
  • DOI: 10.1111/jdv.13031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dyschromatosis symmetrica hereditaria and Aicardi-Goutières syndrome 6 are phenotypic variants caused by ADAR1 mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Matsumoto F, Suzuki Y, Suganuma M, Saitsu H, Ito Y, Fujiwara S, Matsumoto K, Moriwaki S, Matsumoto N, Tomita Y, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 136 ページ: 875-878.
  • DOI: 10.1016/j.jid.2015.12.034.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutaneous Manifestations in Dermatomyositis: Key Clinical and Serological Features-a Comprehensive (2016)
  • 著者名/発表者名: Muro Y, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: Clin Rev Allergy Immunol 巻: 51 ページ: 293-302.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Genetic background of generalized pustular psoriasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会第41回年次学術大会・総会
  • 発表場所: 仙台市(仙台国際センター)
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-09
  • 招待講演
• [学会発表] 稀でない遺伝性皮膚疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 第203回愛知県皮膚科医会例会
  • 発表場所: 名古屋市(中日パレスクラウンホール)
  • 年月日: 2016-11-19 – 2016-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] IL36RN 遺伝子と膿疱性乾癬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 第46回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • 発表場所: 東京都新宿区(京王プラザホテル)
  • 年月日: 2016-11-06 – 2016-11-06
  • 招待講演
• [学会発表] IL-36と乾癬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 第80回日本皮膚科学会東部支部学術大会
  • 発表場所: 浜松市(浜松アクトシティ)
  • 年月日: 2016-10-29 – 2016-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱症とDITRA(deficiency of interleukin-36 receptor antagonist) (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 第32回日本臨床皮膚科医会 東海北陸ブロック総会
  • 発表場所: 名古屋市(キャッスルプラザ)
  • 年月日: 2016-10-16 – 2016-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic background of pustular psoriasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: 12th Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology
  • 発表場所: 東京都文京区(東京医科歯科大学)
  • 年月日: 2016-10-15 – 2016-10-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 皮膚科の自己炎症性疾患；DITRAとCAMPS (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 日本皮膚科学会愛媛地方会第64回学術大会
  • 発表場所: 松山市(いよてつ会館)
  • 年月日: 2016-10-01 – 2016-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性疾患としての膿疱性乾癬 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 第31回日本乾癬学会学術大会
  • 発表場所: 宇都宮市(ホテル東日本宇都宮)
  • 年月日: 2016-09-02 – 2016-09-02
  • 招待講演
• [学会発表] IL-36R阻害剤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 第31回日本乾癬学会学術大会
  • 発表場所: 宇都宮市(ホテル東日本宇都宮)
  • 年月日: 2016-09-02 – 2016-09-02
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic background of pustular psoriasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: Asia-Pacific Combined Dermatology Research Conference
  • 発表場所: Noosa, Australia(Sofitel Pacific Resort Noosa Hotel)
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] インターロイキン36受容体拮抗因子欠損と加齢が身体に及ぼす影響の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 第12回加齢皮膚医学研究会
  • 発表場所: 神戸市（兵庫県医師会館）
  • 年月日: 2016-07-09 – 2016-07-09
  • 招待講演
• [学会発表] 汎発性膿疱性乾癬における膿疱形成のメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 第115回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 京都市（京都国際会館）
  • 年月日: 2016-06-03 – 2016-06-03
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性の乾癬：DITRAとCAMPS (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜市（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-21
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic background of generalized pustular psoriasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: International congress of human genetics
  • 発表場所: 京都市(京都国際会館）
  • 年月日: 2016-04-06 – 2016-04-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 意外な遺伝性皮膚疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第276回日本皮膚科学会東海地方会
  • 招待講演