無菌性の膿疱性疾患の包括的病態解明と新規治療戦略の開拓

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04886
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 杉浦 一充 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (70335032)
• 研究分担者: 藤猪 英樹 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50356250)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 膿疱性乾癬 / Il36rnノックアウトマウス / イミキモド / 抗IL-17A抗体 / CXCR2阻害薬 / IL-36受容体拮抗因子欠損症 / DITRAモデルマウス

研究実績の概要

各種治療薬によるDITRAモデルマウスの病態への影響を解析し、効果の優劣を検討した。私たちはIl1f5のコンベンショナルKOマウス(Il1f5-/-マウス)片側の耳に5％イミキモド含有クリームを塗布した。皮膚所見、病理所見、免疫組織化学、フローサイトメトリ(FCM)、ELISAにより、皮膚におけるIL-36sの産生、耳の厚さ、好中球数、マクロファージ数、などの炎症細胞プロファイルを検討した。FCMは脾臓から得た浸潤細胞について検討した。イミキモドを塗らなかった耳を対象とした。野生型への誘発薬剤塗布群との比較も実施した。その後、より病変部を広い範囲で観察するために、背部にイミキモドを外用する方法に変更した。Il1f5-/-マウスにイミキモドを塗布すると、野生型と比較して、皮膚は紅斑鱗屑を来した。病理組織学的には、表皮の肥厚が顕著になった。免疫組織化学では、マクロファージがより浸潤していることが明らかになった。皮膚組織ではケモカインのCXCL1、CXCL13が有意に上昇していた。脾臓では、B細胞が有意に増加していた。
上記のイミキモド誘発DITRAモデルマウスに、抗IL－1β抗体、抗TNF-α抗体、抗IL-17A抗体、CXCR2阻害薬などにによる治療実験を実施した。上記で述べた解析方法を用いて評価した。いずれの治療薬でも、治療効果があった。特に、抗IL-17A抗体、CXCR2阻害薬での効果が優れていた。
さらにIl-1f6、Il-1f8、Il-1f9 をそれぞれ、もしくは2つの組み合わせでil1f5+/-またはil1f5-/-マウスの耳に注射し、皮膚所見の誘導を試みたが、どのサイトカインでも皮膚所見の誘導をすることができなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

モデルマウスによる病態の解析と治療研究を予定通り進めることができているため。

今後の研究の推進方策

以下の実験を予定している。
1.Il1f5 +/-とIl1f5 -/-マウスを用いて膿疱性疾患に併発する重症内臓障害の病態を解明する。
2.Il1f5 +/-とIl1f5-/-マウスを用いて無刺激の状態での皮膚の遺伝子発現を網羅的に解析する。

研究成果

• [雑誌論文] Impetigo Herpetiformis Complicated with Intrauterine Growth Restriction Treated Successfully with Granulocyte and Monocyte Apheresis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito-Sasaki N, Izu K, Sawada Y, Hino R, Nakano R, Shimajiri S, Nishimura I, Nakamura H, Sugiura K, Nakamura M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 97 ページ: 410-411.
  • DOI: 10.2340/00015555-2527.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Striate palmoplantar keratoderma showing transgrediens in a patient harboring heterozygous nonsense mutations in both DSG1 and SERPINB7. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukaura R, Takeichi T, Okuno Y, Kojima D, Kono M, Sugiura K, Suga Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 97 ページ: 399-401.
  • DOI: 10.2340/00015555-2553.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Punctate Palmoplantar Keratoderma Type 1 with a Novel AAGAB Frameshift Mutation: intrafamilial phenotype variation due to aging.. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Fukai K, Shimizu N, Nagao J, Takeichi T, Tsuruta D, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 31 ページ: e175-e176.
  • DOI: 10.1111/jdv.13729.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ripple-pattern lichen amyloidosis in a case of ichthyosis vulgaris with a novel FLG mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Nishida K, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 31 ページ: e130-e132.
  • DOI: 10.1111/jdv.13877.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of epidermolytic ichthyosis showing a very mild phenotype due to a novel tail extension mutation in KRT10. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Fukai K, Omura R, Sugawara K, Tsuruta D, K Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 31 ページ: e68-e69.
  • DOI: 10.1111/jdv.13729.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pityriasis rubra pilaris type V as an auto inflammatory disease by CARD14 mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Sugiura K, Nomura T, Sakamoto T, Ogawa Y, Oiso N, Futei Y, Fujisaki A, Koizumi A, Aoyama Y, Nakajima K, Hatano Y, Hayashi K, Akemi Ishida-Yamamoto A, Fujiwara S, Sano S, Iwatsuki K, Kawada A, Suga Y, Shimizu H, McGrath JA, Akiyama M.
  • 雑誌名: JAMA Dermatol 巻: 153 ページ: 66-70.
  • DOI: 10.1001/jamadermatol.2016.3601.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A newly revealed IL36RN mutation in sibling cases complements our IL36RN mutation statistics for generalized pustular psoriasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Togawa Y, Taniguchi R, Okuno Y, Kono M, Matsue H, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 85 ページ: 58-60.
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.10.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel and recurrent ATP2A2 mutations in Japanese patients with Darier’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noda K, Takeichi T, Okuno Y, Takama H, Miura S, Kagami S, Hino H, Nakamura Y, Fujio Y, Konohana I, Otani A, Mukai H, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci 巻: 78 ページ: 485-492.
  • DOI: 10.18999/nagjms.78.4.485.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Darier’s disease complicated with schizophrenia caused by a novel ATP2A2 mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Sugiura K, Nakamura Y, Konohana I, Akiyama M.
  • 雑誌名: .Acta Derm Venereol 巻: 96 ページ: 993-994.
  • DOI: 10.2340/00015555-2422.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epididymitis with epididymal cysts indicating IgA vasculitis in an adult. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nanbu A, Sugiura K, Sassa N, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 96 ページ: 985-986.
  • DOI: 10.2340/00015555-2382.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperpigmentation over the metacarpophalangeal joints and the malleoli in a case of hyaline fibromatosis syndrome with ANTXR2 mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiura K, Ohno A, Kono M, Kitoh H, Itomi K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 30 ページ: e44-e46.
  • DOI: 10.1111/jdv.13290.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 45-year-old woman with Ehlers-Danlos syndrome caused by dermatan 4-O-sulfotransferase-1 deficiency: implications of dermatan sulfate depletion on early aging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Hasegawa-Murakami Y, Sugiura K, Ono M, Toriyama K, Miyake N, Hatamochi A, Kamei Y, Kosho T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 96 ページ: 830-831.
  • DOI: 10.2340/00015555-2390.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erythrokeratoderma variabilis caused by p.Gly45Glu in connexin 31: the importance of the first extracellular loop glycine residue for gap junction function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Sugiura K, Hsu CK, Nomura T, Takama H, Simpson MA, Shimizu H, McGrath JA, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 96 ページ: 557-559.
  • DOI: 10.2340/00015555-2307.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipodystrophia centrifugalis abdominalis infantilis accompanied by idiopathic encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaibuchi-Noda K, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 30 ページ: 862-864.
  • DOI: 10.1111/jdv.13031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dyschromatosis symmetrica hereditaria and Aicardi-Goutières syndrome 6 are phenotypic variants caused by ADAR1 mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Matsumoto F, Suzuki Y, Suganuma M, Saitsu H, Ito Y, Fujiwara S, Matsumoto K, Moriwaki S, Matsumoto N, Tomita Y, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 136 ページ: 875-878.
  • DOI: 10.1016/j.jid.2015.12.034.
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic background of generalized pustular psoriasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: Asia-Pacific Combined Dermatology Research Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic background of pustular psoriasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura,
  • 学会等名: 12th Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic background of generalized pustular psoriasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura,
  • 学会等名: International congress of human genetics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 意外な遺伝性皮膚疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第276回日本皮膚科学会東海地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚科の自己炎症性疾患；DITRAとCAMPS (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 日本皮膚科学会愛媛地方会第64回学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱症とDITRA(deficiency of interleukin-36 receptor antagonist) (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第32回日本臨床皮膚科医会 東海北陸ブロック総会
  • 招待講演
• [学会発表] 稀でない遺伝性皮膚疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第203回愛知県皮膚科医会例会
  • 招待講演