無菌性の膿疱性疾患の包括的病態解明と新規治療戦略の開拓

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04886
• 研究機関: 藤田保健衛生大学
• 研究代表者: 杉浦 一充 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (70335032)
• 研究分担者: 藤猪 英樹 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50356250)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 膿疱性乾癬 / Il36rnノックアウトマウス / イミキモド / 抗IL-17A抗体 / CXCR2阻害薬 / IL-36受容体拮抗因子欠損症 / DITRAモデルマウス

研究実績の概要

各種治療薬によるIL-36受容体拮抗因子欠損症（Deficiency of interleukin-thrty six receptro antagonist:DITRA)モデルマウスの病態への影響を解析し、効果の優劣を検討した。Il1f5のコンベンショナルKOマウス(Il1f5-/-マウス)背部にに5％イミキモド含有クリームを塗布した。皮膚所見、病理所見、免疫組織化学、フローサイトメトリー(FCM)、ELISAにより、皮膚におけるIL-36sの産生、好中球数、マクロファージ数、などの炎症細胞プロファイルを検討した。FCMは脾臓から得た浸潤細胞について検討した。野生型への誘発薬剤塗布群との比較も実施した。Il1f5-/-マウスにイミキモドを塗布すると、野生型と比較して、皮膚は紅斑鱗屑を来した。病理組織学的には、表皮の肥厚が顕著になった。免疫組織化学では、マクロファージがより浸潤していることが明らかになった。皮膚組織ではケモカインCXCL1CXCL13が有意に上昇していた。脾臓では、B細胞が有意に増加していた。上記のイミキモド誘発DITRAモデルマウスに、抗IL－1β抗体、抗TNF-α抗体、抗IL-17A抗体、CXCR2阻害薬などにによる治療実験を実施した。上記で述べた解析方法を用いて評価した。いずれの治療薬でも、治療効果があった。特に、抗IL-17A抗体、CXCR2阻害薬での効果が優れていた。さらにIl-1f6、Il-1f8、Il-1f9 をそれぞれ、もしくは2つの組み合わせでil1f5+/-またはil1f5-/-マウスの耳に注射し、皮膚所見の誘導を試みたが、どのサイトカインでも皮膚所見の誘導をすることができなかった。以上の結果から、CXCR2阻害薬がDITRAに有効であることを提唱した。

現在までの達成度 (段落)

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The lipoxygenase-hepoxilin pathway is activated in cutaneous plaque lesions of psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Kinoshita F, Tanaka H, Fujita S, Kobayashi Y, Nakatochi M, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Cutan Immunol Allergy 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generalized Pustular Psoriasis from heterozygous IL36RN mutation developed after liver surgery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Iwata Y, Numata, Saito K, Watanabe S, Kobayashi T, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Deramtol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14828.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An effective and promising treatment with adalimumab for impetigo herpetiformis with postpartum flare-up. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hamada T, Maruta Y, Kajita A, Hirai Y, Morizane S, Watanabe S, Sugiura K, Iwatsuki K.
  • 雑誌名: Int J Dermatol 巻: 58 ページ: 350-353.
  • DOI: 10.1111/ijd.14141.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL12 regulates differentiation of human immature melanocyte precursors as well as their migration. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hasegawa S, Hasebe Y, Kawagishi-Hotta M, Arima M, Iwata Y, Kobayashi T, Numata S, Yamamoto N, Nakata S, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Arch Dermatol Res 巻: 311 ページ: 55-62.
  • DOI: 10.1007/s00403-018-1880-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal bleeding with severe mucosal involvement in a patient with generalized pustular psoriasis without IL36RN mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Komatsuda S, Kamata M, Chijiwa C, Namiki K, Fukaya S, Hayashi K, Fukuyasu A, Tanaka T, Ishikawa T, Ohnishi T, Abe K, Yamamoto T, Aozasa N, Sugiura K, Tada Y.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 46 ページ: 73-75.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14711.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular proteoglycan decorin maintains human hair follicle stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyachi K, Yamada T, Hotta M, HasebeY, Date Y, Hasegawa S, Arima M, Iwata Y, Kobayashi T, Numata S, Yamamoto N, Nakata S, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: 1403-1410.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14678.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autosomal dominant progressive hyperpigmentation and lentigines in a Japanese pedigree due to a missense mutation near the C-terminus of KIT. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Sugiura K, Tanahashi K, Noda K, Kono M, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 179 ページ: 1210-1211.
  • DOI: 10.1111/bjd.16895.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hearing impairment; a secondary symptom in a congenital ichthyosiform erythroderma patient with ABCA12 mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murase C, Takeichi T, Sugiura K, Kobayashi M, Shiomi K, Ikebuchi K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e303-e304.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14350.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of the interleukin-36 receptor antagonist dramatically improved by secukinumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Okamoto T, Sano S, Mitsui H, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M, Shimada S, Kawamura T.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e280-e281.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14330.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Herpes vegetans accompanied by Good’s syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara H, Iwata Y, Saito K, Watanabe S, Arima M, Ono Y, Mizoguchi Y, Kuroda M, Imaizumi K, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e269-e271.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14323.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of aberrant hemichannel activities due to mutant connexin26 in the pathogenesis of KID syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 12824
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30757-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent Cutaneous Rosai-Dorfman Disease: A case Report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto N, Iwata Y, Numata S, Saito K, Iwata T, Arima M, Shima H, Tahara S, Kuroda M, Sugiura K.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 28 ページ: 562-563.
  • DOI: 10.1684/ejd.2018.3348.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Filaggrin gene mutations may influence the persistence of food allergies in Japanese primary school children. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Akiyama M, Inoue Y, Nomura T, Hata A, Okamoto Y, Takeichi T, Muro Y, McLean WHI, Shimizu H, Sugiura K, Suzuki Y, Shimojo N.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 179 ページ: 190-191.
  • DOI: 10.1111/bjd.16375.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastatic Crohn’s disease in childhood: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Iwata Y, Nakajima Y, Numata S, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e199-e200.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14215.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of lichenoid-lichen scrofulosorum: A rare variety of lichen scrofulosorum mimicking lichen planus in an elderly patient. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Iwata Y, Numata S, Saito K, Watanabe S, Kobayashi T, Nagai A, Iwata T, Arima M, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e148-e149.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14184.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoinflammatory keratinization diseases: an emerging concept encompassing various inflammatory keratinization disorders of the skin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Takeichi T, McGrath JA, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 90 ページ: 105-111.
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.01.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasal dermoid sinus cyst in a young girl: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Kodera M, Okumoto T, Numata S, Watanabe S, Saito K, Inasaka Y, Ito Y, Tanaka Y, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e132-e133.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14141.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laminin-332 regulates differentiation of human interfollicular epidermal stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hasegawa S, Miyachi K, Date Y, Inoue Y, Yagami A, Arima M, Iwata Y, Yamamoto N, Nakata S, Matsunaga K, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev 巻: 171 ページ: 37-46.
  • DOI: 10.1016/j.mad.2018.03.007.
  • 査読あり
• [学会発表] 自己炎症性角化症としての乾癬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第393回日本皮膚科学会新潟地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 意外な遺伝性皮膚疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第393回日本皮膚科学会新潟地方会
  • 招待講演
• [学会発表] The Genetics of Pustular Psoriasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性疾患としての乾癬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第14回中国研究皮膚科セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬の病態と治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 多摩皮膚科医会
  • 招待講演
• [学会発表] 新たな疾患群、自己炎症性角化症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第33回角化症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] バイオマーカーとしての皮膚内在性幹細胞 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩田洋平, 赤松浩彦, 長谷部祐一, 長谷川靖司, 杉浦一充
  • 学会等名: 第48回日本創傷治癒学会
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬と急性汎発性発疹性膿疱症の接点 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第48回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性角化症としての乾癬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第337回日本皮膚科学会長崎地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬の最新の病態と治療について (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 乾癬の現状 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第29回緑病診連携研究会
  • 招待講演
• [図書] 皮膚疾患最新の治療 2019-2020 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古川福実・佐伯秀久
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 皮膚症状110症例でみる内科疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 出光俊郎
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 日本医事新報社