研究課題
研究代表者らは、本研究計画において、表皮における種々の脂質の産生、代謝、輸送を包括的に明らかにし、脂質メディエーターをキーとした表皮細胞の分化、増殖の調節機構を解明するとともに、皮膚バリアとしての角層の形成メカニズムを理解することを目標としている。さらに、本研究計画では、本研究で解明される表皮細胞の分化と角層バリア形成の制御システムに対する脂質ダイナミズムを応用して、これまで有効な治療法がなかった角化異常症に対する根本的な治療法の開発を目指す。角層のバリアの形成過程における脂質の役割を知ることは、近年注目されている、皮膚角層バリア機能障害を発症因子とするアトピー性皮膚炎、食物アレルギー等の種々のアレルギー性疾患に対する治療・予防法の開発へと応用されるものである。前年度から引き続き、本年度の研究では、以下の内容の研究を施行した。(A) 脂質関連分子の異常による角化異常症患者データバンクの作成継続1.前年度から引き続き、遺伝性角化異常症患者家系を集積し、それらの家系において、既知の病因遺伝子28種についての変異解析を網羅的行った。2.新規病因遺伝子の発見と病因遺伝子変異の同定：既知病因遺伝子に変異が同定されなかった家系について、次世代シークエンサーを用いる全エクソーム・シークエンシングにより、新規病因遺伝子を同定し、上記１のデータと統合し、角化異常症患者データバンクを継続作成した。(B) 表皮脂質動態と表皮細胞の分化、増殖とのクロストークの解明1.角化異常症患者における表皮細胞の分化障害を、病因である脂質関連分子の異常と表皮脂質メディエーターの変化とをリンクさせて解明:患者表皮細胞で、角化・分化マーカー分子の発現解析と脂質分析の結果を総合的に評価した。
3: やや遅れている
平成２８年度終了時点での本研究計画の進捗状況を以下に記す。(A) 脂質関連分子の異常による角化異常症患者データバンクの作成継続1.前年度から引き続き、遺伝性角化異常症患者家系を集積し、それらの家系において、既知の病因遺伝子28種についての変異解析を網羅的に行っている。2.新規病因遺伝子の発見と病因遺伝子変異の同定：既知病因遺伝子に変異が同定されなかった家系について、次世代シークエンサーを用いる全エクソーム・シークエンシングにより、新規病因遺伝子を同定し、上記１のデータと統合し、角化異常症患者データバンクを継続作成している。(B) 表皮脂質動態と表皮細胞の分化、増殖とのクロストークの解明1.角化異常症患者における表皮細胞の分化障害と病因である脂質関連分子の異常と表皮脂質メディエーターの変化との動的リンクの解明:患者表皮細胞での角化・分化マーカー分子の発現解析と脂質分析とを併行して行い、それらの相互関係を理解した。2.角化異常症モデルマウスにおける、脂質動態の異常と表皮細胞分化障害との相関の包括的解明：角化異常症モデルマウスにおいて、脂質メディエーターの動態と表皮細胞の分化障害をリンクさせて解析した。トランスジェニック・レスキュー系を用い、脂質関連分子、脂質メディエーターと表皮細胞の分化との相互作用を分析した。ヒト変異遺伝子による真の疾患モデルマウスで、ヒト病因変異による脂質動態の異常が表皮細胞分化に与える影響の解析を試みた。(C) 脂質メディエーターと表皮細胞の分化・増殖とのクロストークを利用した角化異常症の新規治療法の開発 1.脂質自体による新規治療法の開発:脂質メディエーターの投与による治療法の開発を目指して、種々の脂質の生物学的活性を評価した。
(A) 脂質関連分子の異常による角化異常症患者データバンクの作成継続1.前年度から引き続き、遺伝性角化異常症患者家系を集積し、それらの家系において、既知の病因遺伝子についての変異解析を網羅的に行う。2.新規病因遺伝子の発見と病因遺伝子変異の同定：既知病因遺伝子に変異が同定されなかった家系について、次世代シークエンサーを用いる全エクソーム・シークエンシングにより、新規病因遺伝子を同定し、上記１のデータと統合し、角化異常症患者データバンクを継続作成する。(B)角化異常症モデルマウスで、その脂質動態の異常と表皮細胞分化障害を包括的に解析：脂質メディエーターの動態と表皮細胞の分化障害の相互作用について、これまで得られたデータを、ヒト変異遺伝子による真の疾患モデルマウスの系で検証する。(C) 脂質メディエーターと表皮細胞の分化・増殖とのクロストークを利用した角化異常症の新規治療法の開発1.脂質自体による新規治療法の開発:脂質メディエーターの投与による治療法の開発を目指して、acylchainの長さの異なる種々のセラミド等の生物学的活性を評価する。2.PPAR isoforms, RXR isoforms, LXR isoformsの活性化シグナルを介した治療法の開発:モデルマウスの系でPPAR, RXR, LXR作動薬等による治療実験を施行する。(D) 研究結果の総括と臨床応用の可能性の評価: 今回の研究結果から、表皮におけるセラミド、遊離脂肪酸、中性脂肪、コレステロールの各脂質による表皮細胞の分化に対する影響を包括的にまとめる。逆に表皮細胞の分化・角化が脂質の生成、代謝、輸送にどのような影響を及ぼしているかを検討する。それらのデータと本研究での脂質メディエーターのダイナミズムを利用した治療実験の結果を総括し、実際に臨床応用可能な治療法を提案する。
すべて 2017 2016
すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 3件)
Nat Commun
巻: 8 ページ: 14609-14609
10.1038/ncomms14609.
Acta Dermato-Venereol
巻: 97(4) ページ: 532-533
10.2340/00015555-2549.
Br J Dermatol
巻: 印刷中 ページ: 印刷中
10.1111/bjd.15315.
