自閉症スペクトラムと注意欠如・多動性障害の病態解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04889
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 中村 和彦 弘前大学, 医学研究科, 教授 (80263911)
• 研究分担者: 上野 伸哉 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00312158) ; 斉藤 まなぶ 弘前大学, 医学部附属病院, 講師 (40568846) ; 古川 智範 弘前大学, 医学研究科, 助教 (60402369) ; 下山 修司 弘前大学, 医学研究科, 研究機関研究員 (60736370)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 自閉症スペクトラム / 注意欠如・多動性障害 / CNV

研究実績の概要

前年度に引き続き、5歳児を対象としたCNV解析を行ない、自閉症患者に特徴的なCNV領域を見出した。この領域は過去に報告されていないため、日本人に特徴的なものであると考えられる。欧米人を対象とした研究では、22番染色体長腕11.2部位(22q11.2)や15q11.2-13が多く報告されているが、日本人を対象とした場合、この部位において欠失・重複は認められなかった (0%)。日本人の場合、1p21.1 (10.2%)や2p16.2 (12.6%)の欠失が見られており、この部位はタンパク質となる遺伝子を含んでおらず、またnon-coding RNAも含まないため、自閉症との関連は現段階では明らかではない。可能性としては、ゲノム領域の欠失により、クロマチン構造が大きく崩れ、その染色体や隣接する染色体上の遺伝子発現に影響を及ぼし、脳機能の障害を引き起こしているのではないかと考えられる。
弘前市内の5歳児、2年分、2571人を調査した。ASDの有病率は3.3%、ADHDの有病率は4.9％であった。ASDは56％がADHDと合併しており、病態が重なっていることが示唆された。また、ASDの視線検査により、ASDは人への注視が少なく、幾何学模様への注視が多いことが明らかになり、ASDは社会性として重要な「人への興味」の学習が遅れていた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

5歳児健診などで、毎年症例が蓄積している。現在304名分の解析が終了したところである。そのデータに基づき、3論文を作成中である。特にCNV,エクソンシークエンスを組み合わせた研究では、新規の自閉症関連遺伝子が見つかった。

今後の研究の推進方策

過去3年分で集積したサンプルの解析を進め、CNV解析による診断アルゴリズムの構築とアジア人に特徴的なASDのCNV領域について調べる。5歳児サンプル数を500サンプルまで増やし、各種ツールを行い、コミュニティベースドでASD,ADHDの有病率を明らかにする。また、de novoがコミュニティーベースドサンプルであるASDとADHDの診断に有効であるかどうかを明らかにする。さらに対照群の各種遺伝要因、環境要因の関与度を検討する。具体的には、出生時の両親の年齢と出生体重、5歳における身長、体重、頭囲、Kaup指数、TSH、FT3、FT4、IGF-1の値の相関、睡眠時間、養育環境などである。さらにGaze finder（NP-H001JVCKENWOOD）による視線検査が5歳児における、ASD、ADHDの診断に有効であるかどうかを明らかにすることを平成29年度行う。

研究成果

• [雑誌論文] The prevalence of sleep problems among Japanese preschoolers in a medium-sized city: A community-based survey using the Children’s Sleep Habits Questionnaire (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Adachi M, Yasuda S, Osato-Kaneda A, Saito M, Kuribayashi M, Nakamura K., Article accepted on 14 March, 2017,
  • 雑誌名: Pediatrics International (in press) 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/ped.13281.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic diazepam administration increases the expression of Lcn2 in the CNS (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Furukawa, Shuji Shimoyama, Yasuo Miki, Yoshikazu Nikaido, Kohei Koga, Kazuhiko Nakamura, Koichi Wakabayashi & Shinya Ueno
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 5(1) ページ: e00283
  • DOI: 10.1002/prp2.283.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enrichment of deleterious variants of mitochondrial DNA polymerase gene (POLG1) in bipolar disorder. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaoka Kasahara, Mizuho Ishiwata, Chihiro Kakiuchi, Satoshi Fuke, Nakao Iwata, Norio Ozaki, Hiroshi Kunugi, Yoshio Minabe, Kazuhiko Nakamura, Yasuhide Iwata, Kumiko Fujii, Shigenobu Kanba, Hiroshi Ujike, Ichiro Kusumi, Muneko Kataoka, Nana Matoba, Atsushi Takata, Kazuya Iwamoto, Takeo Yoshokawa and Tadafumi Kato
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: vol.71 ページ: -
  • DOI: 10.1111/pcn.12496.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Psychometric properties of the Japanese ADHD-RS in preschool children. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayanagi N, Yoshida S, Yasuda S, Adachi M, Kaneda-Osato A, Tanaka M, Masuda T, Kuribayashi M, Saito M, Nakamura K.
  • 雑誌名: Res Dev Disabil. 巻: 55 ページ: 268-78
  • DOI: 10.1016/j.ridd.2016.05.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive Review Of Current Findings of Callous and Unemotional Traits (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Takayanagi N, Adachi M, Yasuda S, Nakamura, K.
  • 雑誌名: Hirosaki Med 巻: 67 ページ: 1-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5歳児発達健診における発達障害の疫学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤まなぶ, 吉田 恵心 , 坂本 由唯 , 大里 絢子 , 足立 匡基 , 安田 小響 , 栗林 理人 , 中村 和彦
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 27（2） ページ: 60-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 乳幼児精神医学 5歳児健診の現状と課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤まなぶ, 吉田恵心, 高柳伸哉, 安田小響, 足立匡基, 大里絢子, 中村和彦
  • 雑誌名: 児童青年精神医学とその近接領域 巻: 57（2） ページ: 254-260
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASSQ短縮版の5歳児適用における妥当性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 足立匡基, 高柳伸哉, 吉田恵心, 安田小響, 大里絢子, 田中勝則, 増田貴人, 栗林理人, 斉藤まなぶ, 中村和彦
  • 雑誌名: 児童青年精神医学とその近接領域 巻: 57（4） ページ: 603-617
  • 査読あり
• [学会発表] IGF-1を標的とした自閉症スペクトラム治療薬候補の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下山修司
  • 学会等名: 第4回 脳研×高度先進×COI合同セミナー
  • 発表場所: 弘前大学（青森県・弘前市）
  • 年月日: 2017-03-29 – 2017-03-29
• [学会発表] Chronic diazepam administration increases the expression of Lcn2 in the CNS (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomonori Furukawa, Shuji Shimoyama, Yasuo Miki, Yoshikazu Nikaido, Kohei Koga, Kazuhiko Nakamura, Koichi Wakabayashi, and Shinya Ueno
  • 学会等名: 第94回 日本生理学会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県・浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] Chronic diazepam administration impairs acquisition of spatial reference memory in aged mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Nikaido, Tomonori Furukawa, Shuji Shimoyama, Kohei Koga, and Shinya Ueno
  • 学会等名: 第94回 日本生理学会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県・浜松市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] 視線検出装置（Gazefinder)を用いたASD早期診断の有用性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 斉藤まなぶ、大里絢子、坂本由唯、吉田和貴、柞木田なつみ、松原侑里、吉田恵心、足立匡基、高橋芳雄、安田小響、栗林理人、中村和彦
  • 学会等名: 第154回弘前医学会例会
  • 発表場所: 弘前大学医学部コミュニケーションセンター（青森県・弘前市）
  • 年月日: 2017-01-27 – 2017-01-27
• [学会発表] Gaze Fixation Patterns in Children With Autism Spectrum Disorder and Typical Development Screening From the Japanese Community Based 5-Year-Old Children (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Nakamura, Manabu Saito
  • 学会等名: The 55th American College of Neuropsychopharmcology (ACNP)
  • 発表場所: アメリカ フロリダ
  • 年月日: 2016-12-04 – 2016-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] Prevalence and Comorbidities of DCD Using DSM-5, Comparison of Mortor and Cognitive function at Preschool Age in a Japanese Community. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazutaka Yoshida, Manabu Saito, Junko Yamada, Shinya Ueno, Kazuhiko Nakamura
  • 学会等名: 2016 International Symposium on Neurodegenerative Diseases ＆ the 43rd Annual Conference of Japan Brain Science Society
  • 発表場所: 中国 西安
  • 年月日: 2016-11-10 – 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] スクリーニングツールに基づく児童思春期におけるASD有病率の推計およびASD傾向と適応状態の関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 足立匡基、高栁伸哉、安田小響、吉田恵心、栗林理人、大里絢子、斉藤まなぶ、中村和彦
  • 学会等名: 第57回 日本児童青年精神医学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-29
• [学会発表] GazeFinder（Ka-o-TV）を用いた5歳児のASD特性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤まなぶ、大里絢子、吉田恵心、高柳伸哉、足立匡基、安田小響、田中勝則、増田貴人、栗林理人、中村和彦
  • 学会等名: 第57回 日本児童青年精神医学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-29
• [学会発表] 某市5歳児発達健診から見た運動機能と認知機能の関係 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大里絢子、斉藤まなぶ、坂本由唯、吉田恵心、高柳伸哉、足立匡基、安田小響、田中勝則、増田貴人、栗林理人、中村和彦
  • 学会等名: 第57回 日本児童青年精神医学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-29
• [学会発表] 短縮版感覚プロファイルを用いた子どもの感覚の特異性と発達障害特性の関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安田小響、、足立匡基、斉藤まなぶ、大里絢子、吉田恵心、栗林理人、増田貴人、高栁伸哉、田中勝則、中村和彦
  • 学会等名: 第57回 日本児童青年精神医学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-29
• [学会発表] 発達性協調運動障害への保護者・先生の気づきに関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三上美咲、斉藤まなぶ、増田貴人、田中勝則、大里絢子、坂本由唯、吉田恵心、高柳伸哉)、足立匡基、安田小響、栗林理人、中村和彦
  • 学会等名: 第57回 日本児童青年精神医学会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-29
• [学会発表] 5歳児の自閉スペクトラム障害における VLDL、IGF-1、オキシトシンの診断有用性の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 まなぶ 、 下山 修司 、 吉田 恵心 、坂本 由唯 、大里 絢子 、 高柳 伸哉 、 足立 匡基 、 安田 小響 、 栗林 理人 、 中村 和彦
  • 学会等名: 第112回 日本精神神経学会総会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2016-06-02 – 2016-06-04
• [学会発表] 遺伝子Tspo の発現調節メカニズムの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 下山修司、中村和彦、上野伸哉
  • 学会等名: 日本生化学会 東北支部 第82回例会
  • 発表場所: 弘前大学（青森県・弘前市）
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-22
• [学会発表] Brain Dopamine D1 Receptor Binding in Young Adults with Autism Spectrum Disorder (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Suzuki, K. Nakamura, Y. Ouchi, K. Takebayashi, M. Yokokura, K. Nakaizumi, M. Tsujii, T. Sugiyama and N. Mori
  • 学会等名: 2016 International Meeting for Autism Research
  • 発表場所: アメリカ ボルティモア
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-14
  • 国際学会
• [学会発表] Applicability of the Autism Spectrum Screening Questionnaire Parent Form to 5-Ye+C8:C13ar-Old Children (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Adachi, N. Takayanagi, S. Yasuda, S. Yoshida, M. Kuribayashi, A. Osato, T. Masuda, M. Tanaka, M. Saito and K. Nakamura
  • 学会等名: 2016 International Meeting for Autism Research
  • 発表場所: アメリカ ボルティモア
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-14
  • 国際学会
• [学会発表] Risk and Protective Factors of Depression in Children with ASD Tendency in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Takayanagi, M. Adachi, S. Yasuda, S. Yoshida, M. Kuribayashi and K. Nakamura
  • 学会等名: 2016 International Meeting for Autism Research
  • 発表場所: アメリカ ボルティモア
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-14
  • 国際学会
• [学会発表] CNV Analysis and Exome Sequencing in Japanese Autism Spectrum Disorder Subjects (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Nakamura, I. Thanseem, M. Tsujii and N. Matsumoto
  • 学会等名: 2016 International Meeting for Autism Research
  • 発表場所: アメリカ ボルティモア
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-14
  • 国際学会
• [学会発表] Prevalence of Autism Spectrum Disorder in a Japanese Community-Based Population Sample of Five-Year-Old Children (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Saito, N. Takayanagi, M. Adachi, A. Osato, S. Yasuda, T. Masuda, M. Tanaka, S. Yoshida, M. Kuribayashi and K. Nakamura
  • 学会等名: 2016 International Meeting for Autism Research
  • 発表場所: アメリカ ボルティモア
  • 年月日: 2016-05-11 – 2016-05-14
  • 国際学会