Poly(I:C)投与動物モデルを利用したLINE-1転移機構の解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04891
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 岩本 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40342753)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: トランスポゾン / 精神疾患

研究実績の概要

本年度は、妊娠マウスにpoly(I:C)化合物投与時の、胎仔神経前駆細胞におけるLINE-1転移活性に関連するエピジェネティックな修飾状態の解析を行った。確立した条件下でpoly(I:C)を妊娠マウスに投与後、e18.5のステージにおいて胎仔前頭葉を採取した。前頭葉からprominin-1陽性神経前駆細胞を磁気ビーズ法により単離した。単離した神経前駆細胞群から核ゲノムDNAの抽出を行いエピジェネティクス解析に使用した。
ヒトでは転移活性を保有するLINE-1のサブファミリーはLINE-1Hsの1種のみであるが、マウスではMdA, MdGf, MdTfの3種類のサブファミリーが転移活性を保有する。この3種のLINE-1の5'UTRに存在するプロモーター領域について、パイロシークエンサーを用いたシトシン修飾状態を個別に定量する実験系の確立を行った。
確立したパイロシークエンシングによるシトシン修飾状態解析法を用い、神経前駆細胞におけるLINE-1プロモーター領域のメチル化状態とハイドロキシメチル化状態の解析を同時に行ったところ、サブファミリー依存的な状態変化が認められた。興味深いことに、3種のうち、特に1種において、シトシンメチル化状態の低下とハイドロキシメチル化状態の上昇を同定した。一般的にハイドロキシメチルシトシンは転写活性化に伴う修飾であると考えられることから、この1種の転移活性の活性化がエピゲノム変化を介して選択的に生じている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of somatic mutations in monozygotic twins discordant for psychiatric disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishioka M, Bundo M, Ueda J, Yoshikawa A, Nishimura F, Sasaki T, Kakiuchi C, Kasai K, Kato T, Iwamoto K.
  • 雑誌名: NPJ Schizophr. 巻: 4 ページ: 7
  • DOI: 10.1038/s41537-018-0049-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation analyses of the candidate genes identified by a methylome-wide association study revealed common epigenetic alterations in schizophrenia and bipolar disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Murata Y, Ikegame T, Sawamura R, Shimanaga S, Takeoka Y, Saito T, Ikeda M, Yoshikawa A, Nishimura F, Kawamura Y, Kakiuchi C, Sasaki T, Iwata N, Hashimoto M, Kasai K, Kato T, Bundo M, Iwamoto K
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 72 ページ: 245-254
  • DOI: 10.1111/pcn.12645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of somatic mutations in postmortem human brains by whole genome sequencing and their implications for psychiatric disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishioka M, Bundo M, Ueda J, Katsuoka F, Sato Y, Kuroki Y, Ishii T, Ukai W, Murayama S, Hashimoto E, Nagasaki M, Yasuda J, Kasai K, Kato T, Iwamoto K
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 72 ページ: 280-294
  • DOI: 10.1111/pcn.12632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An epigenome-wide methylation study of healthy individuals with or without depressive symptoms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada M, Otowa T, Miyagawa T, Umekage T, Kawamura Y, Bundo M, Iwamoto K, Ikegame T, Tochigi M, Kasai K, Kaiya H, Tanii H, Okazaki Y, Tokunaga K, Sasaki T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 63 ページ: 139-126
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0382-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation profiling in a neuroblastoma cell line exposed to the antipsychotic perospirone (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Bundo M, Sunaga F, Kasai K, Iwamoto K
  • 雑誌名: Pharmacopsychiatry 巻: - ページ: in press
  • DOI: 10.1055/s-0044-101467
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutations of the glycine cleavage system genes possibly affect the negative symptoms of schizophrenia through metabolomic profile changes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa A, Nishimura F, Inai, A, Eriguchi, Y, Nishioka, M, Takaya A, Tochigi M, Kawamura Y, Umekage T, Kato K, Sasaki T, Ohashi Y, Iwamoto K, Kasai K, Kakiuchi C
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 72 ページ: 168-179
  • DOI: doi: 10.1111/pcn.12628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Understanding the epigenetic architecture of psychiatric disorders: modifications and beyond (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto K
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 72 ページ: 194
  • DOI: 10.1111/pcn.12646
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation and hydroxymethylation analyses of the active LINE-1 subfamilies in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Bundo M, Ueda J, Kubota-Sakashita M, Kasai K, Kato T, Iwamoto K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 13624
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14165-7
• [雑誌論文] Polyunsaturated fatty acid deficiency during neurodevelopment in mice models the prodromal state of schizophrenia through epigenetic changes in nuclear receptor genes (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M, Watanabe A, Iwayama Y, Kimura T, Hamazaki K, Balan S, Ohba H, Hisano Y, Nozaki Y, Ohnishi T, Toyoshima M, Shimamoto C, Iwamoto K, Bundo M, Osumi N, Takahashi E, Takashima A, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 7 ページ: e1229
  • DOI: 10.1038/tp.2017.182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒト前頭様神経細胞における体細胞ゲノム変異の検出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 文東美紀、加藤忠史、岩本和也
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会
  • 招待講演
• [学会発表] Increased hmC levels of active LINE-1 promoter in neural precursor cells of poly(I:C) mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Bundo M, Kato T, Iwamoto K
  • 学会等名: Keystone symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive DNA methylation analysis of peripheral blood cells derived from patients with first-episode schizophrenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishioka M, Bundo M, Kasai K, Iwamoto K
  • 学会等名: 第62回日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト脳組織および一卵性双生児における体細胞変異の検出と精神障害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西岡将基、文東美紀、笠井清登、加藤忠史、岩本和也
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] Exploration of the pathophysiological role of epigenetic and genomic variations in brains of patients with major psychiatric disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto K
  • 学会等名: The 72nd Fujihara Seminar International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脳ゲノムの動的特性と精神疾患の発症メカニズムの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩本和也
  • 学会等名: 第113回日本精神神経学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] LINE-1 copy number analysis of schizophrenic patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Bundo M, Kato T, Iwamoto K
  • 学会等名: The 2nd Tore Nilson/Karolinska Institutet conference in Nobel Forum on clinical epigenetics
  • 国際学会 / 招待講演