高感度タウPETプローブによる新規画像バイオマーカーの創出

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04900
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 岡村 信行 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40361076)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 痴呆 / 神経科学 / 放射線 / 脳神経疾患 / 老化

研究実績の概要

申請者らが独自に開発した高感度タウPETプローブの有用性を確認する目的で、計41名の被検者で[18F]THK-5351および[11C]PiB PET検査を実施した。[18F]THK-5351投与後90分間のダイナミック撮像を実施した結果、投与40分後以降でSUV対小脳比（SUVR）が一定値となったことから、本プローブの最適な撮像時間帯は投与40分以降と判断された。同一被検者で[18F]THK-5351、[18F]THK-5117を投与して得られたPET画像を比較したところ、[18F]THK-5351の方がシグナル対ノイズ比の高い画像が得られ、皮質下白質や脳幹部からのクリアランスも良好であった。PMODソフトウェアを用いた自動関心領域設定によって、脳各領域における[18F]THK-5351 SUVR値を健常高齢者、軽度認知障害、アルツハイマー病患者の三群間で比較した結果、中下側頭回におけるSUVR値によってアルツハイマー病群と健常高齢者の二群を感度・特異度90%以上で鑑別可能であった。軽度認知障害群のSUVR値は健常高齢者とアルツハイマー病患者の中間的な値を示し、タウ病理像の形成が過渡期にあると考えられた。PiB-PETで高集積所見を示した健常高齢者（Preclinical AD）においても大脳皮質におけるSUVR値上昇を認めたことから、アミロイドβ病理像がタウ蛋白病変の大脳皮質への進展を加速させている可能性が示唆された。当初の予想通り、下部側頭葉における[18F]THK-5351集積量は認知症重症度の指標となるADAS-cogスコアと有意な正の相関を示した。上記臨床研究と並行して、ヒト病理脳標本を用いてオートラジオグラフィーや結合アッセイ試験を実施した結果、[18F]THK-5351がタウ病変に高い親和性および選択性を有することが確認された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は計41名の被検者で[18F]THK-5351を用いたPET検査を実施した。臨床研究における症例数の蓄積は順調に進んでおり、アルツハイマー病診断における臨床的有用性とタウ蛋白病理像への選択性を確認することができた。また暫定的な解析ながらもアミロイドβとタウの相互作用を示唆するデータも得られている。

今後の研究の推進方策

引き続きPET撮像を実施して、健常高齢者、軽度認知障害の症例数を増やすほか、既に検査を実施済の被検者で一年後の追跡撮像を実施する計画である。In vitroでの評価では、アルツハイマー病以外の神経疾患の脳切片も使用して、結合選択性をより詳細に評価する予定である。さらにタウ蛋白が自然蓄積するタウトランスジェニックマウスを用いて、[18F]THK-5351のin vivoでの細胞内タウ病変への結合能力も検証したいと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Karolinska Institutet/Uppsala University/Lund University(Sweden)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Karolinska Institutet/Uppsala University/Lund University
• [国際共同研究] University of Munich(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University of Munich
• [国際共同研究] University of Melbourne(Australia)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: University of Melbourne
• [国際共同研究] University of Wisconsin/New York University/Columbia University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Wisconsin/New York University/Columbia University
  • 他の機関数: 5
• [国際共同研究] Chang Gung Memorial Hospital(Taiwan)
  • 国名: その他の国・地域
  • 外国機関名: Chang Gung Memorial Hospital
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 8
• [雑誌論文] Advances in the development of tau PET radiotracers and their clinical applications. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada R, Furukawa K, Furumoto S, Tago T, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: Ageing Res Rev. 巻: 30 ページ: 107-113
  • DOI: 10.1016/j.arr.2015.12.010.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Introduction and overview of the special issue "Brain imaging and aging": The new era of neuroimaging in aging research. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Onaka Y, Saito H, Nakamichi T, Hara K, Kusano Y, Ebara M, Arata Y, Sakota M, Miyazawa I, Totsune T, Okinaga S, Okamura N, Kudo Y, Arai H.
  • 雑誌名: Ageing Res Rev. 巻: 30 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1016/j.arr.2016.02.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] microPET Imaging of Tau Pathology with [18F]-THK5117 in two Transgenic Mouse Models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Brendel M, Jaworska A, Probst F, Overhoff F, Korzhova V, Lindner S, Carlsen J, Bartenstein P, Harada R, Kudo Y, Haass C, van Leuven F, Okamura N, Herms J, Rominger A.
  • 雑誌名: J Nucl Med 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.163493
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics of Tau and Its Ligands in PET Imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Tago T, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: Biomolecules. 巻: 6 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3390/biom6010007
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 18F-THK5351: A Novel PET Radiotracer for Imaging Neurofibrillary Pathology in Alzheimer Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Tago T, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: J Nucl Med 巻: 57 ページ: 208-214
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.164848
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tau imaging in the study of ageing, Alzheimer's disease, and other neurodegenerative conditions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Villemagne VL, Okamura N.
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 36 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1016/j.conb.2015.09.002.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Longitudinal Assessment of Tau Pathology in Patients with Alzheimer's Disease Using [18F]THK-5117 Positron Emission Tomography. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishiki A, Okamura N, Furukawa K, Furumoto S, Harada R, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Ishikawa Y, Tago T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Arai H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0140311
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0140311
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Visualization of regional tau deposits using (3)H-THK5117 in Alzheimer brain tissue. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lemoine L, Saint-Aubert L, Marutle A, Antoni G, Eriksson JP, Ghetti B, Okamura N, Nennesmo I, Gillberg PG, Nordberg A.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 3 ページ: 40
  • DOI: 10.1186/s40478-015-0220-4.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] [18F]THK-5117 PET for assessing neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Tago T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 巻: 42 ページ: 1052-1061
  • DOI: 10.1007/s00259-015-3035-4.
  • 査読あり
• [学会発表] Tau imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: AONeuro Symposium - Neurotrauma
  • 発表場所: 仙台市立病院（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-02-28 – 2016-02-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tau PET Imaging. Current status and future directions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: Mind Brain Conference "From Molecules to the Universe: Advancing Biomedical Sciences and Engineering"
  • 発表場所: グランドホテル浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2016-02-24 – 2016-02-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Distinct patterns of [18F]THK-5351 retention in AD and non-AD tauopathies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Kikuchi A, Furukawa K, Ishiki A, Harada R, Hasegawa T, Takeda A, Furumoto S, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Aoki M, Arai H, Kudo Y.
  • 学会等名: The 10th Human Amyloid Imaging (HAI) meeting
  • 発表場所: Miami (USA)
  • 年月日: 2016-01-13 – 2016-01-13
  • 国際学会
• [学会発表] Experience with Tau PET. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: Busan Paik Hospital Neurodegenerative Disease Symposium
  • 発表場所: Busan (South Korea)
  • 年月日: 2015-11-27 – 2015-11-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Tau PET imaging with THK tau tracers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: 2015 IPA 17th International Congress
  • 発表場所: Berlin (Germany)
  • 年月日: 2015-10-15 – 2015-10-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Distribution of tau pathology in the patients with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease measured with [18F]THK-5351 PET. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Harada R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 学会等名: AAIC 2015
  • 発表場所: Washington D.C. (USA)
  • 年月日: 2015-07-22 – 2015-07-22
  • 国際学会
• [学会発表] PET imaging of tau pathology in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease with [18F]THK-5351. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Harada R, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 学会等名: SNMMI 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: Baltimore (USA)
  • 年月日: 2015-06-08 – 2015-06-08
  • 国際学会
• [学会発表] Tau imaging in dementia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura N
  • 学会等名: Molecular Imaging of Dementia: Beyond Amyloid PET
  • 発表場所: Baltimore (USA)
  • 年月日: 2015-06-06 – 2015-06-06
  • 国際学会 / 招待講演