高感度タウPETプローブによる新規画像バイオマーカーの創出

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04900
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 岡村 信行 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40361076)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 認知症 / 画像診断 / タウ / アストロサイト

研究実績の概要

THK-5351 PET画像所見の病的意義を検証する目的で、THK-5351 PET検査を生前に実施した3剖検例（アルツハイマー病1例、進行性核上性麻痺2例）において、生前の画像所見と死後の病理所見との対応を検討した。剖検にてアルツハイマー病の確定診断が得られた患者では、生前のTHK-5351 PET画像で側頭頭頂皮質におけるTHK-5351高集積を認めた。大脳皮質におけるTHK-5351局所集積量は、剖検脳で測定したPHF-tau濃度と正の相関を示した。THK-5351の集積は、タウ蛋白蓄積のみられない線条体においても観察されたことから、トレーサーのオフターゲット結合と判断された。その結合標的を確認するため、剖検脳を用いてオートラジオグラフィー実験を実施したところ、線条体におけるTHK-5351結合は過剰量のモノアミン酸化酵素（MAO-B）阻害剤によって完全に置換された。また剖検脳におけるTHK-5351局所集積量はMAO-B濃度およびGFAP濃度と正の相関を示したことから、THK-5351はMAO-Bへのオフターゲット結合を有し、その結合はMAO-Bが局在する反応性アストロサイトの存在を反映している可能性が考えられた。進行性核上性麻痺、進行性非流暢性失語と診断された2例の画像病理相関も検討した。これらの患者の剖検脳では進行性核上性麻痺に特有の4リピートタウの病理像が観察され、THK-5351集積量はタウ蛋白蓄積量、MAO-B濃度の両者と正の相関を示した。以上の結果からMAO-BはTHK-5351の主要な結合標的の一つであり、THK-5351集積所見はタウ病理像に共局在するアストログリオーシスを併せて反映していると判断された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] カロリンスカ研究所/ウプサラ大学(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: カロリンスカ研究所/ウプサラ大学
• [国際共同研究] ミュンヘン大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ミュンヘン大学
• [国際共同研究] 嘉泉大学校(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: 嘉泉大学校
• [国際共同研究] ウィスコンシン大学/ニューヨーク大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ウィスコンシン大学/ニューヨーク大学
• [国際共同研究] 長庚紀念医院(台湾)
  • 国名: その他の国・地域
  • 外国機関名: 長庚紀念医院
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 2
• [雑誌論文] Correlations of 18F-THK5351 PET with post-mortem burden of tau and astrogliosis in Alzheimer's disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Ishiki A, Kai H, Sato N, Furukawa K, Furumoto S, Tago T, Tomita N, Watanuki S, Hiraoka K, Ishikawa Y, Funaki Y, Nakamura T, Yoshikawa T, Iwata R, Tashiro M, Sasano H, Kitamoto T, Yanai K, Arai H, Kudo Y, Okamura N.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: 59 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.2967/jnumed.117.197426.
  • 査読あり
• [雑誌論文] [18F]-THK5351 PET Imaging in Patients With Semantic Variant Primary Progressive Aphasia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lee H, Seo S, Lee SY, Jeong HJ, Woo SH, Lee KM, Lee YB, Park KH, Heo JH, Yoon CW, Kang JM, Cho J, Okamura N, Furumoto S, Yanai K, Na DL, Ido T, Villemagne VL, Noh Y.
  • 雑誌名: Alzheimer Dis Assoc Disord. 巻: 32 ページ: 62-69
  • DOI: 10.1097/WAD.0000000000000216.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] [18F]-THK5351 PET correlates with topology and symptom severity in progressive supranuclear palsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Brendel M, Schonecker S, Hoglinger G, Lindner S, Havla J, Blautzik J, Sauerbeck J, Rohrer G, Zach C, Vettermann F, Lang AE, Golbe L, Nubling G, Bartenstein P, Furukawa K, Ishiki A, Botzel K, Danek A, Okamura N, Levin J, Rominger A.
  • 雑誌名: Front Aging Neurosci. 巻: 9 ページ: 440
  • DOI: 10.3389/fnagi.2017.00440.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Case of progressive supranuclear palsy detected by tau imaging with [18F]THK-5351 before the appearance of characteristic clinical features. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Imabayashi E, Takenoshita N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Matsuda H, Hanyu H.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 18 ページ: 501-502
  • DOI: 10.1111/ggi.13229.
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo comparison of tau radioligands 18F-THK-5351 and 18F-THK-5317. (2017)
  • 著者名/発表者名: Betthauser T, Lao PJ, Murali D, Barnhart TE, Furumoto S, Okamura N, Stone CK, Johnson SC, Christian BT.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: 58 ページ: 996-1002
  • DOI: 10.2967/jnumed.116.182980.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of the clinical SUV ratio in amyloid PET imaging using a biomathematical modeling approach towards the efficient development of a radioligand. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arakawa Y, Nai Y, Shidahara M, Furumoto S, Seki C, Okamura N, Tashiro M, Kudo Y, Yanai K, Gonda K, Watabe H.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: 58 ページ: 1285-1292
  • DOI: 10.2967/jnumed.116.183566.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain imaging: Applications of tau PET imaging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Yanai K.
  • 雑誌名: Nat Rev Neurol. 巻: 13 ページ: 197-198
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2017.38.
• [雑誌論文] Cerebrospinal Fluid Clearance in Alzheimer Disease Measured with Dynamic PET. (2017)
  • 著者名/発表者名: de Leon MJ, Li Y, Okamura N, Tsui WH, Saint Louis LA, Glodzik L, Osorio RS, Fortea J, Butler T, Pirraglia E, Fossati S, Kim HJ, Carare RO, Nedergaard M, Benveniste H, Rusinek H.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: 58 ページ: 1471-1476
  • DOI: 10.2967/jnumed.116.187211.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biodistribution and radiation dosimetry for the tau tracer 18F-THK-5351 in healthy human subjects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hsiao IT, Lin KJ, Huang KL, Huang CC, Chen HS, Wey SP, Yen TC, Okamura N, Hsu JL.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: 58 ページ: 1498-1503
  • DOI: 10.2967/jnumed.116.189126.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A comparison of five partial volume correction methods for Tau and Amyloid PET imaging with [18F]THK5351 and [11C]PIB. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shidahara M, Thomas BA, Okamura N, Ibaraki M, Matsubara K, Oyama S, Ishikawa Y, Watanuki S, Iwata R, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Gonda K, Watabe H.
  • 雑誌名: Ann Nucl Med. 巻: 31 ページ: 563-569
  • DOI: 10.1007/s12149-017-1185-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional tau deposition and subregion atrophy of medial temporal structures in early Alzheimer's disease: A combined positron emission tomography/magnetic resonance imaging study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sone D, Imabayashi E, Maikusa N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Ogawa M, Takano H, Yokoi Y, Sakata M, Tsukamoto T, Kato K, Matsuda H.
  • 雑誌名: Alzheimers Dement (Amst) 巻: 9 ページ: 35-40
  • DOI: 10.1016/j.dadm.2017.07.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tau positron emission tomography using [18F]THK5351 and cerebral glucose hypometabolism in Alzheimer's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kang JM, Lee SY, Seo S, Jeong HJ, Woo SH, Lee H, Lee YB, Yeon BK, Shin DH, Park KH, Kang H, Okamura N, Furumoto S, Yanai K, Villemagne VL, Seong JK, Na DL, Ido T, Cho J, Lee KM, Noh Y.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 59 ページ: 210-219
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.08.008.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of the radiosynthesis and purification of [18F]THK-5351, a PET ligand for neurofibrillary tau. (2017)
  • 著者名/発表者名: Betthauser TJ, Ellison PA, Murali D, Lao PJ, Barnhart TE, Furumoto S, Okamura N, Johnson SC, Engle JW, Nickles RJ, Christian BT.
  • 雑誌名: Appl Radiat Isot. 巻: 130 ページ: 230-237
  • DOI: 10.1016/j.apradiso.2017.10.002.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histamine N-methyltransferase regulates aggression and the sleep-wake cycle. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naganuma F, Nakamura T, Yoshikawa T, Iida T, Miura Y, Karpati A, Matsuzawa T, Yanai A, Mogi A, Mochizuki T, Okamura N, Yanai K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 15899
  • DOI: 10.1038/s41598-017-16019-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative binding properties of the tau PET tracers THK5117, THK5351, PBB3, and T807 in postmortem Alzheimer brains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lemoine L, Gillberg PG, Svedberg M, Stepanov V, Jia Z, Huang J, Nag S, Tian H, Ghetti B, Okamura N, Higuchi M, Halldin C, Nordberg A.
  • 雑誌名: Alzheimers Res Ther. 巻: 9 ページ: 96
  • DOI: 10.1186/s13195-017-0325-z.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Structure-binding relationship of quinoline derivatives on monoamine oxidase B. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: The 12th Human Amyloid Imaging (HAI) meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Amyloid and Tau Imaging in Neurodegenerative Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] THK5351 PET imaging in Alzheimer’s disease and non-AD tauopathies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: International tau symposium
• [学会発表] Imaging tau and astrocyte with 18F-THK5351 - analysis of autopsy cases -. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
  • 国際学会
• [学会発表] 認知症を標的とした分子イメージングプローブ開発の現状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第32回日本老年精神医学会
  • 招待講演
• [学会発表] THK5351-PETイメージングの有用性と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 認知症を標的とした分子イメージングプローブ開発の現状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第60回日本脳循環代謝学会学術集会
• [図書] Neuroimaging Diagnosis for Alzheimer’s Disease and Other Dementias. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada R, Furumoto S, Kudo Y.
  • 総ページ数: 279
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-4-431-55133-1