DNA修復と細胞周期進行制御との連携経路による放射線感受性の制御

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04902
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮川 清 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40200133)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 放射線治療生物学 / 放射線感受性

研究実績の概要

相同組換えによってDNA切断を修復するタンパク質であるRad54Bは、細胞周期のチェックp53を負に制御して、G1/S期とG2/M期の進行を促進することが明らかにされていることから、これらの細胞周期以外で、放射線治療の感受性で未開拓の領域であるG0/G1期でのRad54Bの役割を検討した。
細胞分裂終了後に正常上皮細胞を同期させて、Rad54Bのノックダウン細胞とコントロール細胞を比較して、細胞周期の進行の程度を解析したところ、ノックダウン細胞の方がS期に入るまでの時間がかなり延長した。さらにこの時期に相当するG0期とG1期の進行を詳細に解析したところ、ノックダウン細胞での遅延は、G0期での停止が主な原因であることが判明した。
次に、Rad54B発現低下によるG0期停止の機序を理解するために、G0/G1期の進行の中心的なタンパク質であるcyclin D1の発現レベルを解析したところ、Rad54Bと連関して低下していることが明らかになった。さらに、その機序を理解するために、cyclin D1の発現を制御するタンパク質の発現レベルを解析したところ、転写因子であるc-Junが低下していることが明らかになった。
この結果は、Rad54Bが転写機構を介してG0期からG1期への進行を制御することを示唆するものであり、これまで放射線感受性の機構が未知であったこの時期の分子機構が明らかにされることで、放射線抵抗性を克服する知見が得ることに貢献するものである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

DNA修復と細胞周期進行制御の連携について、これまで未解明の領域であったG0/G1期の進行において、DNA修復タンパク質Rad54Bが重要な役割を果たしていることが解明され、がんの放射線感受性を理解するための新しい知見が得られている。

今後の研究の推進方策

Rad54BのG0期進行における役割を媒介する分子経路を明らかにすることによって、G0期からG1期への進行の機序が理解できるようになるとともに、この時期における放射線感受性の変動を評価ができるようになる。

研究成果

• [雑誌論文] High RAD54B expression: an independent predictor of postoperative distant recurrence in colorectal cancer patients (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuzo Nagai, Yoko Yamamoto, Takaaki Yasuhara, Keisuke Hata, Takeshi Nishikawa, Toshiaki Tanaka, Junichiro Tanaka, Tomomichi Kiyomatsu, Kazushige Kawai, Hiroaki Nozawa, Shinsuke Kazama, Hironori Yamaguchi, Soichiro Ishihara, Eiji Sunami, Takeharu Yamanaka, Kiyoshi Miyagawa, Toshiaki Watanabe
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 21064-21073
  • DOI: 10.18632/oncotarget.4222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The novel mechanism linking cell cycle regulation to cancer development (2015)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Yasuhara, Takahiko Suzuki, Mari Katsura, Kiyoshi Miyagawa
  • 学会等名: Gordon Research Seminar & Conference - Cell Growth & Proliferation
  • 発表場所: Vermont（米国）
  • 年月日: 2015-07-11 – 2015-07-17
  • 国際学会
• [学会発表] Rad54B serves as a scaffold in the DNA damage response that limits checkpoint strength (2015)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Yasuhara, Takahiko Suzuki, Mari Katsura, Kiyoshi Miyagawa
  • 学会等名: 15th International Congress of Radiation Research
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-05-25 – 2015-05-29
  • 国際学会