DNA修復と細胞周期進行制御との連携経路による放射線感受性の制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04902
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮川 清 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (40200133)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 放射線治療生物学 / 放射線感受性

研究実績の概要

放射線感受性は細胞周期によって大きく異なるために、その機序を解明することは放射線治療の増感法の開発に極めて重要である。中でもDNA複製の準備期であるG1期は解明が遅れているために、その進行において中心的役割を果たすcyclin D/CDK4/CDK6の周辺における情報伝達経路の解明を進めてきた。
G1期の進行とともに発現が増大するcyclin Dは、その上流において細胞増殖因子の刺激による情報を感知して制御されているが、その一つとしてRad54B－c-Junによる転写制御が存在することを明らかにすることができたために、さらに上流の機構を解析した。その結果、転写因子E2F1がRad54Bのプロモーター領域に結合して、その転写を正に制御していることが判明した。一方、転写に抑制的にはたらくE2F4もRad54Bの転写開始点の近傍に結合することが明らかとなったが、G1期の進行過程においては、E2F1の結合とは対照的に減弱することが観察された。
このようなE2Fは本来cyclin D/CDK4/CDK6の下流において活性化される分子として同定されているものであるが、今回の研究によって、正のフィードバック機構を形成してRad54Bを介してcyclin Dの発現レベルの維持に寄与していることが明らかになった。このようなG1期の進行において自律的な情報伝達のループが存在することは、G1期に入る時点において、そのループを維持する情報が必要であることを示唆するものである。それは前の細胞周期の終点であるM期あるいは細胞休止期G0期において既にG1期の進行を制御する情報が備わっていることを暗示するものである。このような可能性から、放射線感受性と細胞周期制御の連携は、細胞周期を超えたメモリーによって制御されていることが想定される。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Bisdemethoxycurcumin enhances X-ray-induced apoptosis possibly through p53/Bcl-2 pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Enomoto, Junko Yamada, Akinori Morita, Kiyoshi Miyagawa
  • 雑誌名: Mutation Research 巻: 815 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.mrgentox.2016.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiro Sato, Atsuko Niimi, Takaaki Yasuhara, Tiara Bunga Mayang Permata, Yoshihiko Hagiwara, Mayu Isono, Endang Nuryadi, Ryota Sekine, Takahiro Oike, Sangeeta Kakoti, Yuya Yoshimoto, Kathryn D Held, Yoshiyuki Suzuki, Koji Kono, Kiyoshi Miyagawa, Takashi Nakano, Atsushi Shibata
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01883-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Oncogenic and anti-oncogenic properties of RAD54B in the DNA damage response (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Miyagawa
  • 学会等名: 1st International Symposium on Radiation Therapeutics & Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of checkpoint strength in the DNA damage response (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Miyagawa, Takaaki Yasuhara
  • 学会等名: 33rd International Symposium of Radiation Biology Center, Kyoto University
  • 国際学会 / 招待講演