がん幹細胞のレドックス制御に基づいた放射線増感治療法の創成

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15H04904
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 近藤 隆 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 名誉教授 (40143937)
• 研究分担者: 田渕 圭章 富山大学, 研究推進機構 研究推進総合支援センター, 教授 (20322109) ; 松谷 裕二 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (50255858) ; 小川 良平 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (60334736) ; 趙 慶利 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (90313593)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: スルファサラジン / 幹細胞 / 放射線治療

研究実績の概要

スルファサラジン(SSZ)は古くは潰瘍性大腸炎の治療に使われていたが、シスチン・トランスポーター(xCT)を特異的に阻害する作用があることが報告されている。シスチンはグルタチオンの構成成分であるシステインが２個結合したアミノ酸で、シスチンが細胞内に取り込まれると、システインに変換され抗酸化グルタチオン(GSH)を合成する材料になる。従ってxCTの阻害剤であるSSZを投与すれば、がん細胞内のGSH濃度が低下し、酸化ストレスに対する抵抗性が低下するので、抗癌剤や放射線治療が効きやすくなると推測される。大気圧プラズマは照射すると液中に大量の活性酸素種(ROS)を生成することが知られ、がん治療への応用も研究されている。そこで、本研究では、放射線および大気圧プラズマ誘発アポトーシスに与えるSSZの影響について検討した。
実験にはSSZのアポトーシス増強機序を解明するためヒト白血病細胞Molt-4を用いた。アポトーシスについては、細胞膜表面上へのフォスファチジルセリンの発現DNA断片化、形態変化、関連タンパク質の発現等を指標に検討した。CCK８を用いた全細胞死、細胞内ROS生成についても調べた。SSZ併用群はＸ線照射あるいはHeプラズマ処理群に比べて、用いたアポトーシス関係の指標では同様の増強効果を示した。但し、Ｘ線照射およびHeプラズマ処理群で、特にFasの関与は前者に認められたが、後者ではなく、細胞内の酸化ストレスの程度を反映したと思われる作用機序の違いが認められた。
幹細胞の特性を探るため、ヒト羊膜由来の不死化間葉系細胞および不死化上皮性細胞について、Ｘ線照射および過酸化水素に対する感受性の違いおよびその分子機構についても検討したところ、後者の抗酸化能の一端が明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cold atmospheric helium plasma causes synergistic enhancement in cell death with hyperthermia and an additive enhancement with radiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Moniruzzaman R, Rehman MU, Zhao QL, Jawaid P, Takeda K, Ishikawa K, Hori M, Tomihara K, Noguchi K, Kondo T, Noguchi M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7(1) ページ: 11659
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11877-8.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 3-O-trans-p-coumaroyl-alphitolic acid, a triterpenoid from Zizyphus jujuba, leads to apoptotic cell death in human leukemia cells through reactive oxygen species production and activation of the unfolded protein response (2017)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi Y, Furusawa Y, Aradate T, Zhao QL, Moniruzzaman R, Kanamori M, Noguchi K, Kondo T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(8) ページ: e0183712
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0183712. eCollection 2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Checkpoint kinase 2 is dispensable for regulation of the p53 response but is required for G2/M arrest and cell survival in cells with p53 defects under heat stres (2017)
  • 著者名/発表者名: Furusawa Y, Yamanouchi Y, Iizumi T, Zhao QL, Mitsuhashi Y, Morita A, Enomoto A, Tabuchi Y, Kondo T
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 22 ページ: 1225-1234
  • DOI: 10.1007/s10495-017-1402-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of hyperthermia-induced apoptosis by 5Z-7-oxozeaenol, a TAK1 inhibitor, in Molt-4 cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Li P, Zhao, Q-L, Jawaid P; Rehman MU, Ahmed K, Sakurai H, Kondo T
  • 雑誌名: Int J Hyperthermia 巻: 22 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1080/02656736.2017.1278629
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of the anti-apoptotic protein BAG3 in human choroidal melanoma. A case report (2017)
  • 著者名/発表者名: Yunoki T, Tabuchi Y, Kondo T, Ishii Y, Hayashi A
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 13(6) ページ: 4169-4172
  • DOI: 10.3892/ol.2017.5958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperthermia and radiation reduce the toxic side-effects of bufadienolides for cancer therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Emam H, Refaat A, Jawaid P, Rehman MU, Li P, Zhao QL, Kondo T
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 14(1) ページ: 1035-1040
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6256
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potential hazards of fenvalerate in massive pollution influence the apoptosis sensitivity (2017)
  • 著者名/発表者名: Cui ZG, Jin YJ, Sun L, Zakki SA, Li ML, Feng QW, Kondo T, Ogawa R, Inadera H
  • 雑誌名: J Appl Toxicol 巻: 38(2) ページ: 240-247
  • DOI: 10.1002/jat.3517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 酸化ストレス制御による細胞死増強 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤 隆
  • 学会等名: 第19回癌治療増感研究シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線および超音波誘発細胞死におよぼす白金および金ナノ粒子の影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤 隆，P. Jawaid，M. U. Rehman， 趙 慶利，小川良平，清水忠道，宮本有生，野口 京
  • 学会等名: 第55回日本放射線腫瘍学会生物部会
• [学会発表] Bicyclic depsipeptides, novel histone deacetylase inhibitors enhanced hyperthermia-induced apoptosis via HDAC inhibition and modulation of intracellular reactive oxygen species (2017)
  • 著者名/発表者名: Rehman MU, Jawaid P, Zhao QL, Narita K, Katoh T, Noguchi K, Kondo T
  • 学会等名: 第23回癌治療増感研究会
• [学会発表] 放射線生物学への期待-他の物理的因子と比較して (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤 隆
  • 学会等名: 平成２９年度若手放射線生物学研究会専門研究会
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷応答経路を標的とした温熱増感の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古澤之裕，飯泉天志，田渕圭章，近藤 隆
  • 学会等名: 日本ハイパーサーミア学会第34回大会
  • 招待講演
• [備考] 富山大学医学部放射線基礎医学講座
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/radsci/admission.html